绿原酸乙醇胺盐及用途制造技术

本发明专利技术提供了如式(I)所示一种绿原酸乙醇胺盐，以其作为活性成分制备的产品，所述的产品包括药品和保健品，以及绿原酸乙醇胺盐在防治疾病和保健中的应用。

Chlorogenic acid ethanolamine salt and its application

【技术实现步骤摘要】
绿原酸乙醇胺盐及用途
本专利技术属于药物化学
，尤其涉及一种绿原酸乙醇胺盐及其用途。
技术介绍
绿原酸(Chlorogenicacid)，又名咖啡单宁酸或咖啡鞣酸，是由咖啡酸(caffeicacid)与奎宁酸(金鸡纳酸，quinicacid)缩合形成缩酚酸，是植物体有氧呼吸代谢的产物。绿原酸化学名为5-氧-咖啡酰奎宁酸(5-O-caffeoylquinicacid)，分子式：C16H18O9，分子量：354.31，结构式如下所示。绿原酸是一种重要的生物活性物质，现有技术公开了其具有多种用途：1、抗肿瘤：如预防和治疗鼻咽癌(ZL200610021897.1)；预防和治疗小细胞肺癌(ZL200710140602.7)；预防和治疗膀胱癌(ZL201210086313.4)；预防和治疗室管膜瘤(ZL201410468334.1)；预防和治疗少突胶质瘤(ZL201410468312.5)；预防和治疗宫颈癌(CN200610021591.6)；预防和治疗女性器官肿瘤(CN200610021909.0)；预防和治疗肺母细胞瘤(CN201510078820.7)；预防和治疗原发性皮肤T细胞淋巴癌(CN201510079639.8)；治疗黑色素瘤(CN201510079033.4)；治疗卵黄囊瘤(CN201510053341.X)；治疗绒毛膜癌(CN201510080133.9)；CN201710719094.1、CN201710714132.4、CN201810206147.4CN201710719622.3等中国专利还公开了绿原酸和其他药物联合用药具有抗肿瘤、抗癌、治疗肿瘤多药耐药性等作用；2、治疗自身免疫性疾病：中国专利CN201510568417.2公开了绿原酸能够激活机体的免疫相关信号通路；还具有如治疗红斑狼疮(CN201510078874.3)；增加免疫功能(CN200510088025.2)；治疗白癜风(CN201410778100.7)；治疗银屑病(CN201410490695.6)等作用；3、抗氧化、抗衰老、抗肌肉骨骼老化：如抗缺氧(ZL200710128491.8)；治疗和/或预防眼部炎症(CN201710051216.4)；肌营养不良疾病(CN201510580291.0)；治疗早衰症(CN201510072776.9)等；4、保护心血管：治疗心肌病(CN201510078634.3)等；此外，中国专利ZL200680024175.X公开了绿原酸具有增加骨髓细胞的功效；中国专利ZL200910246627.4公开了绿原酸具有治疗血小板减少症、贫血的功效；中国专利ZL200910246134.0公开了绿原酸对脾脏造血干细胞损伤有保护、修复作用；中国专利ZL200910246630.6公开了绿原酸具有治疗骨髓纤维化的功效；中国专利CN201510078953.4公开了绿原酸可以治疗荨麻疹；中国专利ZL201510063970.0公开了绿原酸具有治疗骨硬化病的功效；中国专利CN201510568285.3公开了绿原酸能够激活机体的WNT信号通路；中国专利CN201510123289.0公开了绿原酸具有促进成纤维细胞增殖的作用；中国专利ZL201110386854.4、ZL201310210438.8、CN200510088023.3等公开了绿原酸具有保肝作用；中国专利CN200610021590.1公开了绿原酸具有雌激素样或促雌激素样作用；中国专利CN201510078629.2公开了绿原酸具有治疗病理性黄疸的作用；中国专利CN201510079127.1公开了绿原酸可以用于治疗癫痫；中国专利CN200910246133.6公开了绿原酸可以治疗骨髓感染；中国专利CN201510078986.9公开了绿原酸可以治疗肌萎缩性脊髓侧索硬化症；中国专利CN201510079049.5公开了绿原酸可以治疗帕金森病；中国专利CN201610149050.5的公开了绿原酸可以抑制LAG-3靶点等等。但是，绿原酸作为由咖啡酸与奎宁酸生成的缩酚酸，分子结构中含有酯键以及苯环等疏水结构，导致其在25℃时水中溶解度较低，仅达到约10mg/ml。由于绿原酸溶解度低，导致其口服制剂生物利用度低、注射制剂只能制备成大体积或小规格的制剂，严重限制了绿原酸的临床应用。而且，绿原酸本身具有较强的酸性，其10mg/ml水溶液pH值约为2.5，导致口服以及非肠道给药会有严重的接触部位刺激性，带来了临床上较大的安全风险。为了提高绿原酸注射制剂的规格，现有技术一般通过调节注射制剂的pH值增加绿原酸的溶解度，但是，绿原酸结构中存在易发生水解失去生物活性的酯键，因此，为了保证绿原酸的稳定性，需要严格控制注射制剂的pH值在3.0左右，并且需要在避光、低温条件下保存、运输绿原酸注射制剂，极大限制了绿原酸的进一步发展和应用。
技术实现思路
有鉴于此，本专利技术要解决的技术问题在于提供一种绿原酸乙醇胺盐及其应用，本专利技术提供的绿原酸乙醇胺盐稳定性好、溶解度高、刺激性小，能够大大拓展绿原酸的临床应用。本专利技术提供了一种绿原酸乙醇胺盐。相比绿原酸，我们惊奇的发现其乙醇胺盐具有许多优点，如水溶性明显高于绿原酸(10mg/ml)；pH值为5～6，明显降低了绿原酸对人体的刺激性，有望大大提高绿原酸类药物的口服给药生物利度；稳定性也明显高于绿原酸及绿原酸的其他衍生物，如高温、光照及高湿条件下的稳定性均明显提高；降低注射制剂的常温生产、运输、使用难度，降低生产企业和应用厂商在生产、运输、储存上的成本，便于其工业化生产和规模化，进一步拓宽绿原酸类药物的应用领域，有利于其长期发展与研究。本专利技术提供的绿原酸乙醇胺元结构如式(I)所示：一般而言，式(I)化合物的制备可通过将绿原酸溶解于合适的溶剂中，过滤除去杂质，然后将该溶液加入到含1～3个当量的乙醇胺的溶剂中，冻干、蒸干或结晶获得式(I)化合物。本专利技术公开的式(I)化合物包括可药用同位素变体。同位素变体是指其中至少一个原子被具有相同原子序数但原子质量不同于通常在自然界发现的原子质量的原子所替代的化合物。有用的同位素包括氢、碳、氮与氧的同位素。它们的示例性同位素包括但不限于2H、3H、13C、14C、15N、17O与18O。本专利技术公开的式(I)化合物用同位素例如氘也就是2H取代可以因为具有更高的代谢稳定性而获得某些治疗上的优势，例如体内半衰期延长或剂量需要量降低，因而这在某些情形下是有用的。另外，某些同位素变体例如掺入放射性同位素的变体可用于药物和/或底物组织分布研究。放射性同位素氚也就是3H和碳-14也就是14C是特别有用的，因为它们容易掺入且方便检测。本专利技术公开的化合物的同位素变体通常可以通过本领域技术人员已知的常规方法制备。本专利技术公开的化合物可以以结晶或无定形产品的形式给药。它们可以通过例如沉淀、结晶、冷冻干燥、喷雾干燥或蒸发干燥的方法获得例如固体栓、粉末或薄膜的形式。微波或无线电频率干燥可用于实现上述目的。本专利技术本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种绿原酸乙醇胺盐。/n

【技术特征摘要】
1.一种绿原酸乙醇胺盐。


2.根据权利要求1所述的绿原酸乙醇胺盐，结构式如式(I)所示：





3.一种药物制剂，其特征在于，包括权利要求1所述的绿原酸乙醇胺盐和药学上可接受的辅料。


4.根据权利要求3所述的药物制剂，其特征在于，所述药物制剂的剂型包括片剂、胶囊剂、锭剂、咀嚼片剂、复微粒和纳米微粒、凝胶、固体溶液、脂质体、薄膜、卵剂、喷雾剂、混悬剂、溶液剂、糖浆剂、酏剂、水溶液剂、无水溶液剂、冻干粉针剂、凝胶剂、水凝胶、洗剂、溶液剂、乳剂、软膏剂、扑粉、调味品、泡...

【专利技术属性】
技术研发人员：邹德超，陈先红，孙志国，谈敦潮，王颢卓，
申请(专利权)人：北京科莱博医药开发有限责任公司，
类型：发明
国别省市：北京;11