一种绿原酸钙无水物及其制备方法和应用技术

本申请涉及药物化学的技术领域，具体公开了一种绿原酸钙无水物及其制备方法和应用。该绿原酸钙无水物的X

【技术实现步骤摘要】
一种绿原酸钙无水物及其制备方法和应用


[0001]本申请涉及药物化学的
，更具体地说，涉及一种绿原酸钙无水物及其制备方法和应用。

技术介绍

[0002]绿原酸(Chlorogenic acid)，又名咖啡单宁酸或咖啡鞣酸，是由咖啡酸(caffeic acid)与奎宁酸(金鸡纳酸，quinic acid)缩合形成缩酚酸，是植物体有氧呼吸代谢的产物。绿原酸化学名为5
‑
氧
‑
咖啡酰奎宁酸(5
‑
O
‑
caffeoylquinic acid)，分子式：C
16
H
18
O9，分子量：354.31，结构式如下所示。
[0003][0004]绿原酸是一种重要的生物活性物质，相关技术中公开了其具有多种用途：
[0005]1.抗肿瘤：如预防和治疗鼻咽癌(CN200610021897.1)；预防和治疗小细胞肺癌(CN200710140602.7)；预防和治疗膀胱癌(CN201210086313.4)；预防和治疗室管膜瘤(CN201410468334.1)；预防和治疗少突胶质瘤(CN201410468312.5)；预防和治疗宫颈癌(CN200610021591.6)；预防和治疗女性器官肿瘤(CN200610021909.0)；预防和治疗肺母细胞瘤(CN201510078820.7)；预防和治疗原发性皮肤T细胞淋巴癌(CN201510079639.8)；治疗黑色素瘤(CN201510079033.4)；治疗卵黄囊瘤(CN201510053341.X)；治疗绒毛膜癌(CN201510080133.9)；CN201710719094.1、CN201710714132.4、CN201810206147.4、CN201710719622.3等还公开了绿原酸和其他药物联合用药具有抗肿瘤、抗癌、治疗肿瘤多药耐药性等作用。
[0006]2.治疗自身免疫性疾病：CN201510568417.2公开了绿原酸能够激活机体的免疫相关信号通路；还具有如治疗红斑狼疮(CN201510078874.3)；增加免疫功能(CN200510088025.2)；治疗白癜风(CN201410778100.7)；治疗银屑病(CN201410490695.6)等作用。
[0007]3.抗氧化、抗衰老、抗肌肉骨骼老化：如抗缺氧(ZL200710128491.8)；治疗和/或预防眼部炎症(CN201710051216.4)；肌营养不良疾病(CN201510580291.0)；治疗早衰症(CN201510072776.9)等。
[0008]4.保护心血管：治疗心肌病(CN201510078634.3)等。
[0009]5.其他用途：CN200680024175.X公开了绿原酸具有增加骨髓细胞的功效；CN200910246627.4公开了绿原酸具有治疗血小板减少症、贫血的功效；CN200910246134.0公开了绿原酸对脾脏造血干细胞损伤有保护、修复作用；CN200910246630.6公开了绿原酸具有治疗骨髓纤维化的功效；CN201510078953.4公开了绿原酸可以治疗荨麻疹；CN201510063970.0公开了绿原酸具有治疗骨硬化病的功效；CN201510568285.3公开了绿原
酸能够激活机体的WNT信号通路；CN201510123289.0公开了绿原酸具有促进成纤维细胞增殖的作用；CN201110386854.4、CN201310210438.8、CN200510088023.3等公开了绿原酸具有保肝作用；CN200610021590.1公开了绿原酸具有雌激素样或促雌激素样作用；CN201510078629.2公开了绿原酸具有治疗病理性黄疸的作用；CN201510079127.1公开了绿原酸可以用于治疗癫痫；CN200910246133.6公开了绿原酸可以治疗骨髓感染；CN201510078986.9公开了绿原酸可以治疗肌萎缩性脊髓侧索硬化症；CN201510079049.5公开了绿原酸可以治疗帕金森病；CN201610149050.5的公开了绿原酸可以抑制LAG
‑
3靶点等。
[0010]绿原酸虽然具有很好的药理活性，但由于其口服吸收差、胃肠道首过效应大，半衰期短、易被肠道菌群降解等因素，造成生物利用度极低(＜1％)，较难制成口服制剂发挥药效。非肠道给药特别是注射给药可以解决其生物利用度低的问题，但由于其半衰期较短、药效持续时间短，一日内需要多次给药，血药浓度不平稳，又影响其药效的发挥。且CN201410680646.9提到绿原酸对Lewis肺癌、H22肝癌、EMT
‑
6乳腺癌、人脑胶质瘤小鼠移植瘤均有明显的抑制作用，但抑瘤效果并不是和剂量成正相关，相反达到一定剂量后，随着剂量升高，药效逐步下降。因此，体内血药浓度过高，药物的抑瘤作用反而可能下降，故将血药浓度维持在一定范围内更利于药效的发挥。
[0011]为能充分发挥绿原酸的应用价值，需要寻找一种可以实现一日一次的、平稳释放的注射给药系统，但由于新型的缓释注射给药制剂(缓释微球、植入剂等)载药量低、工业化技术难度大等原因限制了其成药性。不加辅料的混悬型肌内注射/皮下给药作为药物储库成为了最优选的给药方案。储库中的药物可缓慢溶解释放进入血循环，维持体内平稳的血药浓度，避免了注射给药血药浓度的剧烈波动(开始阶段血药浓度过高，由于药物半衰期短，血药浓度快速下降)，从而更好的发挥绿原酸对肿瘤的抑制作用。
[0012]但由于绿原酸及其盐/配位化合物本身的溶解度较好(均大于10mg/ml左右)，限制其制成混悬型注射给药系统的可能性。相关技术中公开了一种绿原酸钙盐倍半水合物，其稳定性好、溶解度低、刺激性小，能够作为储库型注射给药的药物活性成分。化合物多晶型是一种普遍现象，对于晶型的稳定性、吸湿性、溶解性等性能的优化，是一种长远的追求。

技术实现思路

[0013]本申请提供一种绿原酸钙无水物及其制备方法和应用。通过采用新的制备方法，制得了一种新的绿原酸钙盐，其纯度更高，稳定性更好，溶解度更低，能够作为储库型注射给药的药物活性成份。
[0014]第一方面，本申请提供的一种绿原酸钙无水物，采用如下的技术方案：
[0015]一种绿原酸钙无水物，所述绿原酸钙无水物的结构式如下：
[0016][0017]所述绿原酸钙无水物的X
‑
射线粉末衍射图包括下列特征峰：4.756
°
、14.972
°
、15.538
°
、17.636
°
、18.782
°
、20.673
°
，误差为
±
0.2
°
。
[0018]优选地，所述绿原酸钙无水物的X
‑
射线粉末衍射图包括下列特征峰：4.756
°
、14.368
°...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种绿原酸钙无水物，其特征在于，所述绿原酸钙无水物的结构式如下：所述绿原酸钙无水物的X
‑
射线粉末衍射图包括下列特征峰：4.756
°
、14.972
°
、15.538
°
、17.636
°
、18.782
°
、20.673
°
，误差为
±
0.2
°
。2.根据权利要求1所述的绿原酸钙无水物，其特征在于，所述绿原酸钙无水物的X
‑
射线粉末衍射图包括下列特征峰：4.756
°
、14.368
°
、14.972
°
、15.538
°
、16.429
°
、17.636
°
、18.782
°
、20.673
°
、22.404
°
、23.720
°
，误差为
±
0.2
°
。3.根据权利要求1所述的绿原酸钙无水物，其特征在于，所述绿原酸钙无水物的X
‑
射线粉末衍射图如图1所示。4.根据权利要求1所述的绿原酸钙无水物，其特征在于，所述绿原酸钙无水物无结晶水；优选地，所述绿原酸钙无水物的DSC图谱如图2所示。5.根据权利要求1所述的绿原酸钙无水物，其特征在于，所述绿原酸钙无水物的TG图谱如图3所示。6.一种权利要求1
‑
5中任一项所述的绿原酸钙无水物的制备方法，其特征在于，所述制备方法具体包括以下步骤：将绿原酸加入水中，滴加碳酸氢钠水溶液并进行搅拌反应，升温搅拌；然后向体系中滴加氯化钙溶液并继续搅拌，降温，析晶，过滤，水洗，得到类白色固体；将所得白色固体加入水中，升温，搅拌...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈先红，邹德超，谈敦潮，修利伟，
申请(专利权)人：北京科莱博医药开发有限责任公司，
类型：发明
国别省市：