庚烯二酸二甲酯类化合物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术涉及医药领域，具体提供了一种庚烯二酸二甲酯类化合物及其制备方法和应用。该庚烯二酸二甲酯类化合物，其具有式(X)所示结构：

Dimethyl heptanenate and its preparation and Application

The invention relates to the field of medicine, in particular to a heptanenedimethyl ester compound and a preparation method and application thereof. The heptanenedimethyl ester compound has the structure shown in formula (x):

【技术实现步骤摘要】
庚烯二酸二甲酯类化合物及其制备方法和应用
本专利技术涉及医药领域，具体涉及庚烯二酸二甲酯类化合物及其制备方法和应用。
技术介绍
公开该
技术介绍
部分的信息仅仅旨在增加对本专利技术的总体背景的理解，而不必然被视为承认或以任何形式暗示该信息构成已经成为本领域一般技术人员所公知的现有技术。氧化应激是指高度活化的分子对DNA、脂类或蛋白质造成损伤的细胞毒性过程。环境中各种氧化物和有毒物质，如空气和水污染、重金属、病原体、药物和电离辐射均可诱导氧化应激反应。其特点为胞内活性氧(ROS)的增高，多种疾病如心脑血管疾病、糖尿病及其并发症、慢性阻塞性肺病、神经退行性疾病等均与细胞内过量的ROS有关。Nrf2(核因子E2相关因子2)信号通路是细胞内调节氧化还原平衡的主要信号通路，激活Nrf2信号通路可以上调细胞内抗氧化蛋白和解毒酶的表达量，有效清除细胞内过量ROS，Nrf2信号通路一直被认为是细胞抵抗氧化损伤，重建氧化还原平衡，保持健康状态的核心通路。Nrf2激动剂在糖尿病、心脑血管疾病等慢性病的防治方面确实发挥了积极作用。天然产物已成为Nrf2激动剂发现的主要来源。香青兰(DracocephalummoldavicaL.)是唇形科青兰属一年生草本植物，又名摩眼子、山薄荷、蓝秋花、玉米草等，为蒙古族和维吾尔族习用药，用于补脑安神，镇咳止喘，强心利尿。维医用于治疗冠心病及血液质旺盛(高血压)等疾病，几百余年的实践证明，疗效确切。其单方制剂“益心巴迪然吉布亚颗粒”治疗冠心病具有良好的疗效。香青兰主要分布于黑龙江、吉林、辽宁、内蒙古、甘肃、山西、青海、新疆等地区，新疆南部有栽培，药材资源丰富，已报道香青兰全草含有挥发油、萜类、黄酮类、氨基酸及微量元素等。但专利技术人发现，现阶段对香青兰全草的研究仍然有限。
技术实现思路
本专利技术对香青兰地上全草进行了系统分离，提供了一种庚烯二酸二甲酯类化合物及其制备方法，以及提供了该类化合物在制备抗氧化的药物中的应用，以及在制备用于防护H2O2诱导的细胞氧化损伤的药物中应用，以及在制备诱导Nrf2和/或其下游基因表达的药物或生化试剂中的应用。具体地，本专利技术具有如下所述的技术方案：在本专利技术的第一方面，本专利技术提供了一种庚烯二酸二甲酯类化合物，其具有式(X)所示结构：其中，R选自-H或-OR1；R1为H或式(X)结构包括其异构体。在本专利技术的实施方式中，所述庚烯二酸二甲酯类化合物选自以下结构：其中，化合物I和II互为异构体，化合物IV和V互为异构体。其中，化合物Ⅰ为(2E,4Z)-6-羟基-4-(2-甲氧-2-氧代亚乙基)-庚-2-烯二酸二甲酯；化合物II为(2Z,4Z)-6-羟基-4-(2-甲氧-2-氧代亚乙基)-庚-2-烯二酸二甲酯；化合物III为(2E,4Z,5Z)-4-(2-甲氧-2-氧代亚乙基)-庚-2,5-二烯二酸二甲酯；化合物IV为(2E,4Z)-6-O-阿魏酰基-4-(2-甲氧-2-氧代亚乙基)-庚-2-烯二酸二甲酯；化合物V为(2Z,4Z)-6--O-阿魏酰基-4-(2-甲氧-2-氧代亚乙基)-庚-2-烯二酸二甲酯。在本专利技术的第二方面，本专利技术提供了制备上述庚烯二酸二甲酯类化合物的方法，其中，上述庚烯二酸二甲酯类化合物提取自香青兰，优选提取自香青兰地上全草。在本专利技术的实施方式中，所述庚烯二酸二甲酯类化合物的制备方法包括：粉碎香青兰以乙醇回流提取得香青兰提取物；香青兰提取物以水混悬后经大孔树脂分离，得浓缩物后经柱色谱分离。在本专利技术的一些实施方式中，所述庚烯二酸二甲酯类化合物的制备方法包括：粉碎香青兰地上全草，以20-95％乙醇回流提取至少一次，每次乙醇用量为待提取的香青兰地上全草质量的3-8倍，每次提取时间0.5-1.5小时，合并提取液后浓缩至干得香青兰提取物，加香青兰提取物质量0.5-1.5倍的水混悬，经大孔树脂分离，以水洗脱5-10个柱体积，后依次使用20％、40％、60％和95％乙醇洗脱，每次洗脱2-6个柱体积，合并40％乙醇洗脱液和60％乙醇洗脱液，浓缩后用硅胶柱色谱分离，用二氯甲烷/甲醇以体积比100:0-0:100依次洗脱，合并二氯甲烷/甲醇以100:10体积比洗脱的部分，浓缩至干，上样至SephadexLH-20柱，以100％甲醇洗脱，以硅胶薄层跟踪各洗脱部分，相同洗脱液合并，得到庚烯二酸二甲酯类化合物。在本专利技术的一些实施方式中，所述庚烯二酸二甲酯类化合物的制备方法包括：取粉碎的香青兰地上全草，用60％的乙醇回流提取3次，每次乙醇的用量均为待提取的香青兰地上全草质量的5倍，每次提取时间为1小时，合并提取液后浓缩至干，得香青兰提取物，然后加等质量水混悬，经DM130大孔树脂分离，用水洗脱8个柱体积，后续依次用20％、40％、60％和95％乙醇洗脱，每种浓度乙醇均洗脱4个柱体积，将40％乙醇洗脱液和60％乙醇洗脱液合并，减压浓缩，浓缩物用硅胶柱色谱进一步分离，用体积比100:0-0:100的二氯甲烷：甲醇依次洗脱，硅胶薄层跟踪各洗脱部分，合并二氯甲烷：甲醇以体积比100:10的洗脱部分，浓缩至干，上样至SephadexLH-20柱，用100％甲醇洗脱，硅胶薄层跟踪各洗脱部分，相同洗脱液合并，分别得到庚烯二酸二甲酯类化合物Ⅰ-Ⅴ。在本专利技术的第三方面，本专利技术提供了一种组合物或药物制剂，组合物或药物制剂包含本专利技术上述第一方面中所述的庚烯二酸二甲酯类化合物或其药学上可接受的盐，或者包含本专利技术上述第一方面中所述的庚烯二酸二甲酯类化合物的香青兰提取物或浓缩液，以及可以包括至少一种药学上可接受的辅料或载体。在本专利技术的实施方式中，所述含有本专利技术上述第一方面中所述的庚烯二酸二甲酯类化合物的香青兰提取物或浓缩液可在本专利技术上述第二方面中所述的制备方法中获取，此处所述的提取液或浓缩液可以是分离了具体化合物的、也可以是同时含有本专利技术上述第一方面中所述的所有化合物的，即所述含有本专利技术上述第一方面中所述的庚烯二酸二甲酯类化合物的香青兰提取物或浓缩液可以同时含有本专利技术的化合物I-V中的一种或多种(比如二种、三种、四种或五种)。本专利技术所述的药物组合物通常安全、无毒且为生物学上所需要的，因此，本专利技术中所述药学上可接受的载体或赋形剂是无毒且安全的，而且其与本专利技术所述化合物的组合也是无毒且安全的。本专利技术所述的药学上可接受的载体和赋形剂通常为本领域人员所熟知的，或者可由本领域技术人员根据实际情况能够确定的。本专利技术化合物的药物组合物或药物制剂，本领域技术人员可根据实际情况有选择的以以下任意方式施与：口服、喷雾吸入、直肠给药、鼻腔给药、阴道给药、局部给药、非肠道给药如皮下、静脉、肌内、腹膜内、鞘内、心室内、胸骨内或颅内注射或输入，或借助一种外植的储器用药，其中优选口服、肌注、腹膜内或静脉内用药方式。本专利技术化合物或含有这些化合物的药物组合物或药物制剂可以单位剂量形式给药。给药剂型可以是液体剂型、固体剂型。液体剂型可以是真溶液类、胶体类、微粒剂型、乳剂剂型、混旋剂型。其他剂型例如片剂、胶囊、滴丸、气雾剂本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.庚烯二酸二甲酯类化合物，其具有式(X)所示结构：/n

【技术特征摘要】
1.庚烯二酸二甲酯类化合物，其具有式(X)所示结构：



其中，R选自-H或-OR1；R1为H或
式(X)结构包括其异构体。


2.根据权利要求1所述的庚烯二酸二甲酯类化合物，其特征在于，式(X)化合物选自以下结构：



其中，化合物I和II互为异构体，化合物IV和V互为异构体。


3.权利要求1或2中所述的庚烯二酸二甲酯类化合物的制备方法，其提取自香青兰。


4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述方法包括：粉碎香青兰以乙醇回流提取得香青兰提取物；香青兰提取物以水混悬后经大孔树脂分离，得浓缩物后经柱色谱分离。


5.根据权利要求3或4所述的制备方法，其特征在于，所述方法包括：粉碎香青兰地上全草，以20-95％乙醇回流提取至少一次，每次乙醇用量为待提取的香青兰地上全草质量的3-8倍，每次提取时间0.5-1.5小时，合并提取液后浓缩至干得香青兰提取物，加香青兰提取物质量0.5-1.5倍的水混悬，经大孔树脂分离，以水洗脱5-10个柱体积，后依次使用20％、40％、60％和95％乙醇洗脱，每次洗脱2-6个柱体积，合并40％乙醇洗脱液和60％乙醇洗脱液，浓缩后用硅胶柱色谱分离，用二氯甲烷/甲醇以体积比100:0-0:100依次洗脱，合并二氯甲烷/甲醇以100:10体积比洗脱的部分，浓缩至干，上样至SephadexLH-20柱，以100％甲醇洗脱，以硅胶薄层跟踪各洗脱部分，相同洗脱液合并，得到庚烯二酸二甲酯类化合物。


6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述方法包括：取粉碎的香青兰地上全草，用60％的乙醇回流提取3次，每次乙醇的用量均为待提取的香青兰地上全草质量的5倍，每次提取时间为1小时，合并提取液后浓缩至干，得香青兰提取物，然后加等质量水混悬，经DM130大孔树脂分离，用水洗脱8个柱体积，后续依次用20％、40％、60％和95％乙醇洗脱，均洗脱4个柱体积，将40％和60％洗脱液合...

【专利技术属性】
技术研发人员：任冬梅，张华然，王小宁，沈涛，王姝麒，
申请(专利权)人：山东大学，
类型：发明
国别省市：山东;37