3-羟基-2-苯基丙酸的合成方法技术

本发明专利技术公开了一种3‑羟基‑2‑苯基丙酸的合成方法。所述方法先将二甲基亚砜、多聚甲醛、碳酸钾粉末、苯乙酸甲酯混合后升温至85～95℃，气相监测反应，当产物托品酸甲酯的GC含量≥70％后，冷却至室温；调节pH至中性，减压蒸馏脱溶；然后在脱溶混合物中加入甲醇，滴加氢氧化钠溶液，反应得到含托品酸钠盐的混合溶液；调节混合溶液的pH为2～3，反应完全得到粗产品；最后将粗产品依次用m

Synthesis of 3-hydroxy-2-phenylpropionic acid

The invention discloses a synthesis method of 3 \u2011 hydroxy \u2011 2 \u2011 phenylpropionic acid. In the method, dimethyl sulfoxide, polyformaldehyde, potassium carbonate powder and methyl phenylacetate are first mixed and then heated to 85-95 \u2103, and the reaction is monitored in the gas phase. When the GC content of the product is \u2265 70%, it is cooled to room temperature; the pH is adjusted to neutral, and the product is desolved by distillation under reduced pressure; then methanol is added into the desolved mixture, and sodium hydroxide solution is dripped to obtain the mixture containing sodium salt of trophonate Adjust the pH of the mixed solution to 2-3, and complete the reaction to obtain the crude product. Finally, use m in turn to prepare the crude product

【技术实现步骤摘要】
3-羟基-2-苯基丙酸的合成方法
本专利技术涉及一种3-羟基-2-苯基丙酸的合成方法，属于有机合成

技术介绍
托品酰胺(Tropicamide)，化学名为N-乙基-α-(羟甲基)-N-(4-吡啶甲基)苯乙酰胺，是一种作用迅速的副交感神经阻断剂。该品作为散瞳剂，其作用强度、散瞳效果以及维持时间等各方面均优于其他散瞳剂。3-羟基-2-苯基丙酸(托品酸)，作为一种重要的医药中间体，是托品酰胺的主要原料目前3-羟基-2-苯基丙酸的主要合成方法如下：(1)托品酸可由苯乙酸甲酯和甲酸乙酯在醇钠作用下缩合得到的a-甲酰基苯乙酸甲酯经KBH4还原得托品酸甲酯，然后碱性水解得到，收率56％(全国原料药工艺汇编,1980.1141)，通常的合成路线如下：(2)以苯乙酸甲酯和多聚甲醛为原料，在碳酸氢钠作用下缩合直接得到α-羟甲基苯乙酸甲酯，再经水解得到，总产率为74.4％(汪海波，陈佳辉.托品酸的制备[J].中国医药工业杂志,2004,35(11):645)，合成路线如下：第(1)种方法步骤多，操作繁琐，产率低。第(2)种方法步骤少，产率相对高一些，是目前常采用的方法，但是产品的纯度只有98％，无法满足工业生产需求，因而附加值不高。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种保持高产率的同时提高纯度至99％以上的3-羟基-2-苯基丙酸的合成方法。实现本专利技术目的的技术方案如下：3-羟基-2-苯基丙酸的合成方法，包括以下步骤：步骤1，依次加入二甲基亚砜(DMSO)、多聚甲醛、碳酸钾粉末、苯乙酸甲酯，搅拌均匀后，缓慢升温至85～95℃，保温反应，气相监测，当产物托品酸甲酯的GC含量≥70％后，冷却至室温；步骤2，在反应液中加入甲酸，调节pH至中性，过滤，减压蒸馏脱溶至二甲基亚砜GC含量≤10％；步骤3，在脱溶混合物中加入甲醇，缓慢滴加氢氧化钠溶液，滴加完毕后于75～85℃继续反应，反应结束后，减压蒸馏除去甲醇，得到含托品酸钠盐的混合溶液；步骤4，在含托品酸钠盐的混合溶液中缓慢滴加浓盐酸，滴加过程中控制温度不高于25℃，在pH为2～3条件下，搅拌至反应完全，过滤，干燥，得到粗产品3-羟基-2-苯基丙酸；步骤5，将粗产品3-羟基-2-苯基丙酸，依次用m物:m甲苯＝1:4～6的甲苯、m物:m甲苯:m水＝1:1～2:4～6的甲苯/水、m物:m水＝1:4～6的水重结晶，过滤，干燥，得到3-羟基-2-苯基丙酸纯品。步骤1中，所述的升温速率为20～40℃/h。步骤1中，所述的苯乙酸甲酯与多聚甲醛、催化剂碳酸钾的摩尔比为1：1.1～1.2：60～65，二甲基亚砜与苯乙酸甲酯的质量比为0.9～1：1。步骤2中，所述的减压蒸馏脱溶过程中，真空度为50～200Pa，温度为108～110℃。步骤3中，所述的氢氧化钠溶液的质量浓度为5～10％，氢氧化钠与苯乙酸甲酯的摩尔比为1.05～2：1。与现有技术相比，本专利技术具有以下优点：(1)本专利技术采用GC为监测手段跟踪反应进程，快速精确判断控制点，无需提纯托品酸甲酯，减少操作程序，降低生产成本；(2)采用依次用甲苯、甲苯水、水重结晶的提纯方法及特定配比，在保证产率达到76.5％以上的基础上，同时制得的3-羟基-2-苯基丙酸纯度达到99％以上。具体实施方式下面结合实施例对本专利技术作进一步详述。实施例1步骤1，依次加入DMSO168.5kg、多聚甲醛(15.3kg，495mol)、碳酸钾粉末(0.96kg，7.0mol)、苯乙酸甲酯(67.5kg，450mol)，搅拌均匀后，以40℃/h的升温速率升温至90℃，保温反应2h后，采用气相监测，当产物托品酸甲酯的GC含量≥70％后，开始冷却至室温继续搅拌1h；步骤2，在反应液中加入甲酸，调节pH至中性，继续搅拌15min后复测保证pH为中性。过滤，减压蒸馏脱溶(要求控制真空度在200pa到50Pa，升温至108-110℃，蒸馏脱除二甲基亚砜，至二甲基亚砜GC含量≤10％)。步骤3，向脱溶混合物中加入甲醇67.5kg，缓慢滴加5％氢氧化钠溶液360kg(苯乙酸甲酯与氢氧化钠的物质量之比为1：1)，滴加完毕后于80℃继续反应。反应结束后，减压蒸馏除去甲醇，得到含托品酸钠盐的混合溶液；步骤4，在含托品酸钠盐的混合溶液中缓慢滴加浓盐酸至pH为2～3(滴加过程中控制温度不高于25℃)，搅拌至反应完全，过滤，干燥，得到粗产品3-羟基-2-苯基丙酸(含水量≤13)；步骤5，将粗产品3-羟基-2-苯基丙酸，依次用甲苯(m物:m甲苯＝1:5)、甲苯/水(m物:m甲苯:m水＝1:1:5)、水(m物:m水＝1:5)重结晶，过滤，干燥，得到3-羟基-2-苯基丙酸纯品。实施例2步骤1，依次加入DMSO101kg、多聚甲醛(16.7kg，540mol)、碳酸钾粉末(1.06kg，0.75mol)、苯乙酸甲酯(67.5kg，450mol)，搅拌均匀后，以20℃/h的升温速率升温至95℃，保温反应2h后，采用气相监测，当产物托品酸甲酯的GC含量≥70％后，开始冷却至室温继续搅拌1h；步骤2，在反应液中加入甲酸，调节pH至中性，继续搅拌15min后复测保证pH为中性。过滤，减压蒸馏脱溶(要求控制真空度在200pa到50Pa，升温至108-110℃，蒸馏脱除二甲基亚砜，至二甲基亚砜GC含量≤10％)。步骤3，向脱溶混合物中加入甲醇67.5kg，缓慢滴加10％氢氧化钠溶液162kg(苯乙酸甲酯与氢氧化钠的物质量之比为1：0.9)，滴加完毕后于75℃继续反应。反应结束后，减压蒸馏除去甲醇，得到含托品酸钠盐的混合溶液；步骤4，在含托品酸钠盐的混合溶液中缓慢滴加浓盐酸至pH为2～3(滴加过程中控制温度不高于25℃)，搅拌至反应完全，过滤，干燥，得到粗产品3-羟基-2-苯基丙酸(含水量≤13)；步骤5，将粗产品3-羟基-2-苯基丙酸，依次用甲苯(m物:m甲苯＝1:4)、甲苯/水(m物:m甲苯:m水＝1:1:4)、水(m物:m水＝1:4)重结晶，过滤，干燥，得到3-羟基-2-苯基丙酸纯品。实施例3步骤1，依次加入DMSO157.5kg、多聚甲醛(16.1kg，520mol)、碳酸钾粉末(1.06kg，0.75mol)、苯乙酸甲酯(67.5kg，450mol)，搅拌均匀后，以30℃/h的升温速率升温至85℃，保温反应3h后，采用气相监测，当产物托品酸甲酯的GC含量≥70％后，开始冷却至室温继续搅拌1h；步骤2，在反应液中加入甲酸，调节pH至中性，继续搅拌15min后复测保证pH为中性。过滤，减压蒸馏脱溶(要求控制真空度在200pa到50Pa，升温至108-110℃，蒸馏脱除二甲基亚砜，至二甲基亚砜GC含量≤10％)。步骤3，向脱溶混合物中加入甲醇67.5kg，缓慢滴加5％氢氧化钠溶液324kg(苯乙酸甲酯与氢氧化钠的物质量之比本文档来自技高网...

【技术保护点】
1. 3-羟基-2-苯基丙酸的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：/n步骤1，依次加入二甲基亚砜、多聚甲醛、碳酸钾粉末、苯乙酸甲酯，搅拌均匀后，缓慢升温至85～95℃，保温反应，气相监测，当产物托品酸甲酯的GC含量≥70％后，冷却至室温；/n步骤2，在反应液中加入甲酸，调节pH至中性，过滤，减压蒸馏脱溶至二甲基亚砜GC含量≤10％；/n步骤3，在脱溶混合物中加入甲醇，缓慢滴加氢氧化钠溶液，滴加完毕后于75～85℃继续反应，反应结束后，减压蒸馏除去甲醇，得到含托品酸钠盐的混合溶液；/n步骤4，在含托品酸钠盐的混合溶液中缓慢滴加浓盐酸，滴加过程中控制温度不高于25℃，在pH为2～3条件下，搅拌至反应完全，过滤，干燥，得到粗产品3-羟基-2-苯基丙酸；/n步骤5，将粗产品3-羟基-2-苯基丙酸，依次用m

【技术特征摘要】
1.3-羟基-2-苯基丙酸的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤1，依次加入二甲基亚砜、多聚甲醛、碳酸钾粉末、苯乙酸甲酯，搅拌均匀后，缓慢升温至85～95℃，保温反应，气相监测，当产物托品酸甲酯的GC含量≥70％后，冷却至室温；
步骤2，在反应液中加入甲酸，调节pH至中性，过滤，减压蒸馏脱溶至二甲基亚砜GC含量≤10％；
步骤3，在脱溶混合物中加入甲醇，缓慢滴加氢氧化钠溶液，滴加完毕后于75～85℃继续反应，反应结束后，减压蒸馏除去甲醇，得到含托品酸钠盐的混合溶液；
步骤4，在含托品酸钠盐的混合溶液中缓慢滴加浓盐酸，滴加过程中控制温度不高于25℃，在pH为2～3条件下，搅拌至反应完全，过滤，干燥，得到粗产品3-羟基-2-苯基丙酸；
步骤5，将粗产品3-羟基-2-苯基丙酸，依次用m物:m甲苯＝1:4～6的甲苯、m物:m甲苯...

【专利技术属性】
技术研发人员：雷武，郑春梅，王风云，夏明珠，赵志仁，陈勇，
申请(专利权)人：南京理工大学，
类型：发明
国别省市：江苏;32