抑制SSAO/VAP-1的胺类化合物及其在医药上的应用制造技术

技术编号：23563301 阅读：78 留言：0更新日期：2020-03-25 07:48

一种用于抑制氨基脲敏感性氧化酶(SSAO)和/或血管黏附蛋白‑1(VAP‑1)抑制剂的胺类化合物及其在医药上的应用，进一步涉及含有该胺类化合物的药物组合物。所述的化合物及药物组合物可用于治疗炎症和/或炎症相关疾病、糖尿病和/或糖尿病相关疾病、精神病症、缺血性疾病、血管疾病、纤维化或组织移植排斥。

Amines inhibiting SSAO / VAP-1 and their application in medicine

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【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】抑制SSAO/VAP-1的胺类化合物及其在医药上的应用
本专利技术属于医药领域，涉及一种用于抑制氨基脲敏感性胺氧化酶(SSAO)和/或血管黏附蛋白-1(VAP-1)的胺类化合物、制备他们的方法、包含所述化合物的药物组合物及所述化合物和其组合物在医药上的应用。更具体的说，本专利技术涉及通式(I)所示的化合物或其在药学上可接受的盐或其立体异构体、几何异构体，以及含有该化合物的药物组合物和所述的化合物及药物组合物在制备炎症疾病和/或炎症相关疾病、糖尿病和/或糖尿病相关疾病、精神病症、缺血性疾病、血管疾病、纤维化或组织移植排斥的药物中的用途。
技术介绍
胺氧化酶(Amine Oxidase,AO)是一类有特殊生物功能的蛋白质，在生物体内广泛存在，包括人在内的高等动物和微生物细胞。它能代谢各种内源性或外源性的单胺、二胺和多胺化合物。大家所熟知的主要有两类胺氧化酶，一类是含铜的胺氧化酶，主要包括氨基脲敏感性胺氧化酶(Semicarbazide-Sensitive Amine Oxidase,SSAO)和二胺氧化酶(Diamine oxidase...

【技术保护点】
一种化合物，其为式(I)所示化合物或式(I)所示化合物的立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它的前药，/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170804 CN 2017106594191一种化合物，其为式(I)所示化合物或式(I)所示化合物的立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它的前药，

其中，

为单键，X为O或S，各R
7、R
8、R
9、R
10和R
11独立地为H、D、I、CN、NO
2、-C(＝O)R
a、-C(＝O)OR
b、-SR
e、-S(＝O)
2R
e、-S(＝O)R
e、-NR
fC(＝O)R
a、-NR
fS(＝O)
2R
e、-NR
cR
d、R
bO-C
1-4亚烷基、R
dR
cN-C
1-4亚烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-12环烷基、C
3-12环烷基-C
1-4亚烷基、3-12个原子组成的杂环基、(3-12个原子组成的杂环基)-C
1-4亚烷基、C
6-10芳基、C
6-10芳基-C
1-4亚烷基、5-10个原子组成的杂芳基或(5-10个原子组成的杂芳基)-C
1-4亚烷基，其中所述C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-12环烷基、C
3-12环烷基-C
1-4亚烷基、3-12个原子组成的杂环基、(3-12个原子组成的杂环基)-C
1-4亚烷基、C
6-10芳基、C
6-10芳基-C
1-4亚烷基、5-10个原子组成的杂芳基和(5-10个原子组成的杂芳基)-C
1-4亚烷基各自独立地未被取代或被1、2、3、4或5个R
x所取代，条件是至少一个R
7、R
8、R
9、R
10和R
11不为H；

或
为单键，X为S(＝O)、S(＝O)
2或NR
f，各R
7、R
8、R
9、R
10和R
11独立地为H、D、F、Cl、Br、I、CN、NO
2、-C(＝O)R
a、-C(＝O)OR
b、-C(＝O)NR
cR
d、-SR
e、-S(＝O)
2R
e、-S(＝O)R
e、-S(＝O)
2NR
cR
d、-NR
fC(＝O)R
a、-NR
fS(＝O)
2R
e、-NR
cR
d、-OR
b、R
bO-C
1-4亚烷基、R
dR
cN-C
1-4亚烷基、C
1-6卤代烷基、C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-12环烷基、C
3-12环烷基-C
1-4亚烷基、3-12个原子组成的杂环基、(3-12个原子组成的杂环基)-C
1-4亚烷基、C
6-10芳基、C
6-10芳基-C
1-4亚烷基、5-10个原子组成的杂芳基或(5-10个原子组成的杂芳基)-C
1-4亚烷基，其中所述C
1-6卤代烷基、C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-12环烷基、C
3-12环烷基-C
1-4亚烷基、3-12个原子组成的杂环基、(3-12个原子组成的杂环基)-C
1-4亚烷基、C
6-10芳基、C
6-10芳基-C
1-4亚烷基、5-10个原子组成的杂芳基和(5-10个原子组成的杂芳基)-C
1-4亚烷基各自独立地未被取代或被1、2、3、4或5个R
x所取代，条件是至少一个R
7、R
8、R
9、R
10和R
11不为H；

或
为双键，X为N或CH，各R
7、R
8、R
9、R
10和R
11独立地为H、D、F、Cl、Br、I、CN、NO
2、-C(＝O)R
a、-C(＝O)OR
b、-C(＝O)NR
cR
d、-SR
e、-S(＝O)
2R
e、-S(＝O)R
e、-S(＝O)
2NR
cR
d、-NR
fC(＝O)R
a、-NR
fS(＝O)
2R
e、-NR
cR
d、-OR
b、R
bO-C
1-4亚烷基、R
dR
cN-C
1-4亚烷基、C
1-6卤代烷基、C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-12环烷基、C
3-12环烷基-C
1-4亚烷基、3-12个原子组成的杂环基、(3-12个原子组成的杂环基)-C
1-4亚烷基、C
6-10芳基、C
6-10芳基-C
1-4亚烷基、5-10个原子组成的杂芳基或(5-10个原子组成的杂芳基)-C
1-4亚烷基，其中所述C
1-6卤代烷基、C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-12环烷基、C
3-12环烷基-C
1-4亚烷基、3-12个原子组成的杂环基、(3-12个原子组成的杂环基)-C
1-4亚烷基、C
6-10芳基、C
6-10芳基-C
1-4亚烷基、5-10个原子组成的杂芳基和(5-10个原子组成的杂芳基)-C
1-4亚烷基各自独立地未被取代或被1、2、3、4或5个R
x所取代，条件是R
6不存在，且至少一个R
7、R
8、R
9、R
10和R
11不为H；

各R
x独立地为D、F、Cl、Br、I、CN、NO
2、＝O、-C(＝O)R
a、-C(＝O)OR
b、-C(＝O)NR
cR
d、-SR
e、-S(＝O)
2R
e、-S(＝O)R
e、-S(＝O)
2NR
cR
d、-NR
fC(＝O)R
a、-NR
fS(＝O)
2R
e、-OR
b、-NR
cR
d、R
bO-C
1-4亚烷基、R
dR
cN-C
1-4亚烷基、C
1-6烷基、C
1-6卤代烷基、C
3-6环烷基、C
3-6环烷基-C
1-4亚烷基、3-8个原子组成的杂环基、(3-8个原子组成的杂环基)-C
1-4亚烷基、C
6-10芳基、C
6-10芳基-C
1-4亚烷基、5-10个原子组成的杂芳基或(5-10个原子组成的杂芳基)-C
1-4亚烷基；其中所述C
1-6烷基、C
1-6卤代烷基、C
3-6环烷基、C
3-6环烷基-C
1-4亚烷基、3-8个原子组成的杂环基、(3-8个原子组成的杂环基)-C
1-4亚烷基、C
6-10芳基、C
6-10芳基-C
1-4亚烷基、5-10个原子组成的杂芳基和(5-10个原子组成的杂芳基)-C
1-4亚烷基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个取代基所取代，所述取代基独立地选自D、F、Cl、Br、I、CN、NO
2、-OR
b、-NR
cR
d、C
1-6烷基、C
1-6卤代烷基、R
bO-C
1-4亚烷基或R
dR
cN-C
1-4亚烷基；

各R
5和R
6独立地为H、D、F、Cl、Br、I、-OR
b、C
1-6烷基、C
3-6环烷基或3-8个原子组成的杂环基，其中所述C
1-6烷基、C
3-6环烷基和3-8个原子组成的杂环基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个取代基所取代，所述取代基独立地选自D、F、Cl、Br、I、CN、NO
2、-OR
b、-NR
cR
d、C
1-6烷基、C
1-6卤代烷基、R
bO-C
1-4亚烷基或R
dR
cN-C
1-4亚烷基；

或R
5、R
6与和它们相连的碳原子一起，形成C
3-6碳环或5-6个原子组成的杂环，其中所述C
3-6碳环和5-6个原子组成的杂环各自独立地未被取代或被1、2、3或4个取代基所取代，所述取代基独立地选自D、F、Cl、Br、I、CN、NO
2、-OR
b、-NR
cR
d、C
1-6烷基、C
1-6卤代烷基、R
bO-C
1-4亚烷基或R
dR
cN-C
1-4亚烷基；

R
1为H、D、F、Cl、Br、I、C
1-6烷基、-C(＝O)OR
b、-C(＝O)R
a、-OC(＝O)R
a、-OC(＝O)OR
b、-NR
fC(＝O)R
a、-NR
fS(＝O)
2R
e、-C(＝O)NR
cR
d、-S(＝O)
2NR
cR
d、-S(＝O)
2R
e、-SR
e或-S(＝O)R
e，其中，所述C
1-6烷基未被取代或被1、2、3或4个取代基所取代，所述取代基独立地为D、F、Cl、Br、I、CN、NO
2、-OR
b、-NR
cR
d、C
1-6烷基、C
1-6卤代烷基、R
bO-C
1-4亚烷基或R
dR
cN-C
1-4亚烷基；

R
2为F、Cl、Br、I、C
1-6烷基、-C(＝O)OR
b、-C(＝O)R
a、-OC(＝O)R
a、-OC(＝O)OR
b、-NR
fC(＝O)R
a、-NR
fS(＝O)
2R
e、-C(＝O)NR
cR
d、-S(＝O)
2NR
cR
d、-S(＝O)
2R
e、-SR
e或-S(＝O)R
e，其中，所述C
1-6烷基未被取代或被1、2、3或4个取代基所取代，所述取代基独立地为D、F、Cl、Br、I、CN、NO
2、-OR
b、-NR
cR
d、C
1-6烷基、C
1-6卤代烷基、R
bO-C
1-4亚烷基或R
dR
cN-C
1-4亚烷基；

各R
3和R
4独立地为H、D、C
1-6烷基、C
1-6卤代烷基、C
3-6环烷基、C
3-6环烷基-C
1-4亚烷基、3-8个原子组成的杂环基、(3-8个原子组成的杂环基)-C
1-4亚烷基、C
6-10芳基、C
6-10芳基-C
1-4亚烷基、5-10个原子组成的杂芳基、(5-10个原子组成的杂芳基)-C
1-4亚烷基或
其中所述C
1-6烷基、C
1-6卤代烷基、C
3-6环烷基、C
3-6环烷基-C
1-4亚烷基、3-8个原子组成的杂环基、(3-8个原子组成的杂环基)-C
1-4亚烷基、C
6-10芳基、C
6-10芳基-C
1-4亚烷基、5-10个原子组成的杂芳基和(5-10个原子组成的杂芳基)-C
1-4亚烷基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个取代基所取代，所述取代基独立地选自D、F、Cl、CN、-OH、-NH
2、C
1-6烷基、C
1-6卤代烷基、C
1-6烷氧基或C
1-6烷氨基；

或R
3、R
4与和它们相连的氮原子一起，形成3-8个原子组成的杂环或5-8个原子组成的杂芳环，其中所述3-8个原子组成的杂环和5-8个原子组成的杂芳环各自独立地未被取代或被1、2、3或4个取代基所取代，所述取代基独立地选自D、F、Cl、CN、-OH、-NH
2、C
1-6烷基、C
1-6卤代烷基、C
1-6烷氧基或C
1-6烷氨基；

各R
a、R
b、R
c、R
d、R
e和R
f独立地为H、D、羟基、C
1-6卤代烷基、C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-6环烷基、C
3-6环烷基-C
1-4亚烷基、3-8个原子组成的杂环基、(3-8个原子组成的杂环基)-C
1-4亚烷基、C
6-10芳基、C
6-10芳基-C
1-4亚烷基、5-10个原子组成的杂芳基或(5-10个原子组成的杂芳基)-C
1-4亚烷基，其中所述C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-6环烷基、C
3-6环烷基-C
1-4亚烷基、3-8个原子组成的杂环基、(3-8个原子组成的杂环基)-C
1-4亚烷基、C
6-10芳基、C
6-10芳基-C
1-4亚烷基、5-10个原子组成的杂芳基和(5-10个原子组成的杂芳基)-C
1-4亚烷基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个取代基所取代，所述取代基独立地选自D、F、Cl、CN、-OH、-NH
2、C
1-6烷基、C
1-6卤代烷基、C
1-6烷氧基或C
1-6烷氨基；

或R
c、R
d与和它们相连的氮原子一起，形成3-8个原子组成的杂环或5-8个原子组成的杂芳环，其中所述3-8个原子组成的杂环和5-8个原子组成的杂芳环各自独立地未被取代或被1、2、3或4个取代基所取代，所述取代基独立地选自D、F、Cl、CN、-OH、-NH
2、C
1-6烷基、C
1-6卤代烷基、C
1-6烷氧基或C
1-6烷氨基。

根据权利要求1所述的化合物，其中，
为单键，X为O或S，各R
7、R
8、R
9、R
10和R
11独立地为H、D、I、CN、NO
2、-C(＝O)R
a、-C(＝O)OR
b、-SR
e、-S(＝O)
2R
e、-S(＝O)R
e、-NR
fC(＝O)R
a、-NR
fS(＝O)
2R
e、-NR
cR
d、R
bO-C
1-4亚烷基、R
dR
cN-C
1-4亚烷基、C
2-4烯基、C
2-4炔基、C
3-6环烷基、C
3-6环烷基-C
1-4亚烷基、5-6个原子组成的杂环基、(5-6个原子组成的杂环基)-C
1-4亚烷基、C
6-10芳基、C
6-10芳基-C
1-4亚烷基、5-6个原子组成的杂芳基或(5-6个原子组成的杂芳基)-C
1-4亚烷基，其中所述C
2-4烯基、C
2-4炔基、C
3-6环烷基、C
3-6环烷基-C
1-4亚烷基、5-6个原子组成的杂环基、(5-6个原子组成的杂环基)-C
1-4亚烷基、C
6-10芳基、C
6-10芳基-C
1-4亚烷基、5-6个原子组成的杂芳基和(5-6个原子组成的杂芳基)-C
1-4亚烷基各自独立地未被取代或被1、2、3、4或5个R
x所取代，条件是至少一个R
7、R
8、R
9、R
10和R
11不为H；

或
为单键，X为S(＝O)、S(＝O)
2或NR
f，各R
7、R
8、R
9、R
10和R
11独立地为H、D、F、Cl、Br、I、CN、NO
2、-C(＝O)R
a、-C(＝O)OR
b、-C(＝O)NR
cR
d、-SR
e、-S(＝O)
2R
e、-S(＝O)R
e、-S(＝O)
2NR
cR
d、-NR
fC(＝O)R
a、-NR
fS(＝O)
2R
e、-NR
cR
d、-OR
b、R
bO-C
1-4亚烷基、R
dR
cN-C
1-4亚烷基、C
1-4卤代烷基、C
1-4烷基、C
2-4烯基、C
2-4炔基、C
3-6环烷基、C
3-6环烷基-C
1-4亚烷基、5-6个原子组成的杂环基、(5-6个原子组成的杂环基)-C
1-4亚烷基、C
6-10芳基、C
6-10芳基-C
1-4亚烷基、5-6个原子组成的杂芳基或(5-6个原子组成的杂芳基)-C
1-4亚烷基，其中所述C
1-4卤代烷基、C
1-4烷基、C
2-4烯基、C
2-4炔基、C
3-6环烷基、C
3-6环烷基-C
1-4亚烷基、5-6个原子组成的杂环基、(5-6个原子组成的杂环基)-C
1-4亚烷基、C
6-10芳基、C
6-10芳基-C
1-4亚烷基、5-6个原子组成的杂芳基和(5-6个原子组成的杂芳基)-C
1-4亚烷基各自独立地未被取代或被1、2、3、4或5个R
x所取代，条件是至少一个R
7、R
8、R
9、R
10和R
11不为H；

或
为双键，X为N或CH，各R
7、R
8、R
9、R
10和R
11独立地为H、D、F、Cl、Br、I、CN、NO
2、-C(＝O)R
a、-C(＝O)OR
b、-C(＝O)NR
cR
d、-SR
e、-S(＝O)
2R
e、-S(＝O)R
e、-S(＝O)
2NR
cR
d、-NR
fC(＝O)R
a、-NR
fS(＝O)

【专利技术属性】
技术研发人员：顾峥，黎健豪，李峥，王伟华，覃浩雄，崔云增，王绪礼，余淑娜，张英俊，
申请(专利权)人：广东东阳光药业有限公司，
类型：发明
国别省市：广东;44

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