一种泰拉霉素的制备方法技术

本发明专利技术提供了一种泰拉霉素的制备方法，属于医药化工领域；本发明专利技术所述方法以氮红霉素为原料与氯甲酸苯酯反应保护羟基得到保护的氮红霉素，通过氧化将羟基氧化为酮基，再环氧化、脱保护后，与正丙胺反应得到泰拉霉素。该方法生产得到的产物纯度高，收率高，成本低，操作简单，工艺稳定的特点。

A preparation method of teramycin

【技术实现步骤摘要】
一种泰拉霉素的制备方法
本专利技术涉及医药化工领域，具体地，涉及泰拉霉素的制备方法。
技术介绍
泰拉霉素(Tulathromycin)，又被称为土拉霉素、托拉霉素。该药是由美国辉瑞动物保健品公司于上世纪90年代末期开发出来的一种新型的红霉素类半合成兽用抗生素。辉瑞公司在1998年到2003年期间分别对其化合物、合成工艺及制剂进行了专利注册保护。2004年10月13日欧盟兽医医学咨询委员会(VMAC)批准泰拉霉素注射剂瑞克新(Draxxin)在欧盟上市；2005年5月24日美国食品药品管理局(FDA)批准泰拉霉素注射剂瑞克新在美国上市。我国农业部在2008年第957号公告中首次批准在国内使用泰拉霉素。并从美国辉瑞公司Groton生产厂和法国辉瑞公司Ambiose生产厂进口泰拉霉素原料药和泰拉霉素注射液。泰拉霉素(Tulathromycin)是广谱抗菌药，作为第三代大环内酯抗生素，对一些革兰氏阳性菌和革兰氏阳性菌都具有抗菌活性，尤其对引起牛和猪呼吸系统疾病的病原菌十分敏感，由于在使用过程中浓度低、作用时间长、最小抑制浓度低、用量少、注射水溶性好、整体治疗成本低、使用方便等优点，受到了兽药界广泛关注。辉瑞合成路线，以氮红霉素为原料，经氯甲酸苄酯保护羟基得到保护的氮红霉素；通过Omura-Sharma-Swern氧化(-70℃)将羟基氧化为酮基；得到的酮通过Corey-Chaykovsky反应(-70℃)，转化为保护的环氧化合物；保护的环氧化合物经Pd/C催化氢化脱掉保护基，再与正丙胺反应得到泰拉霉素粗品，该路线有两步超低温反应，一步氢化脱保护需要用到高压氢化，对设备要求较为苛刻。在其他现有专利报道合成泰拉霉素的路线中，中间体的制备过程需要超低温的反应条件，且需要成盐纯化等，操作均存在一定难度。
技术实现思路
本专利技术旨在至少在一定程度上解决相关技术中的技术问题之一。为此，本专利技术的一个目的在于提出了一种泰拉霉素的制备方法，该方法具有产物纯度高，收率高，成本低，操作简单，条件温和。根据本专利技术的一个方面，本专利技术提出了一种制备泰拉霉素的方法，包括以下步骤：(1)将式I所示化合物与有机溶剂在一定的温度下混合，再加入氯甲酸苯酯，搅拌反应完毕，蒸干溶剂，得到式II所示化合物，(2)式II所示化合物、邻碘酰基苯甲酸与有机溶剂混合搅拌，滴加三氟乙酸，反应完毕，加入水，二氯甲烷萃取，浓缩得到式III所示化合物，(3)有机溶剂冷却至低温，加入Me3SBr，氮气保护下加入叔丁醇钾搅拌，滴加式III所示化合物和有机溶剂的混合溶液，加入氯化铵水溶液淬灭反应，分液得有机相，减压浓缩，得到式IV所示化合物，(4)式IV所示化合物、酸、水与有机溶剂混合搅拌，控制一定的温度反应，反应完毕，加入碱调节pH，过滤得到式V所示化合物，(5)式V所示化合物、正丙胺混合搅拌，升至一定温度，反应完毕，浓缩得到式VI所示化合物，根据本专利技术的一些实施例，所述的步骤(1)中有机溶剂可以为二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃、甲苯、乙腈、乙酸乙酯、丙酮、甲基叔丁基醚等中的至少一种。根据本专利技术的一些实施例，所述的步骤(1)中一定的温度为-20℃～30℃。根据本专利技术的一些实施例，所述的步骤(2)中一定的温度为0℃～90℃。根据本专利技术的一些实施例，所述的步骤(2)中有机溶剂可以为二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃、甲苯、DMF、DMSO、乙酸乙酯、丙酮、甲基叔丁基醚等中的至少一种。根据本专利技术的一些实施例，所述的步骤(3)中有机溶剂可以为二氯甲烷、三氯甲烷、C1-C8的醇、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、甲苯等中的至少一种。根据本专利技术的一些实施例，所述的步骤(3)中的低温为-80℃～30℃。根据本专利技术的一些实施例，所述的步骤(3)中的Me3SBr与式III所示化合物的摩尔比为0.5-4.5。根据本专利技术的一些实施例，所述的步骤(3)中的叔丁醇钾与式III所示化合物的摩尔比为0.5-5.0。根据本专利技术的一些实施例，所述的步骤(4)中的酸为甲酸、乙酸、草酸、三氟乙酸等。根据本专利技术的一些实施例，所述的步骤(4)中碱可以为碳酸钠、碳酸钾、磷酸钾、叔丁醇钠、乙醇钠、甲醇钠、氢氧化钠、氢氧化钾等无机碱以及三乙胺、二异丙基乙胺等有机碱中的至少一种。根据本专利技术的一些实施例，所述的步骤(4)中的酸与式IV所示化合物的摩尔比为0.5-3.0。根据本专利技术的一些实施例，所述的步骤(4)中的水与式IV所示化合物的为1.5ml/g-15ml/g。根据本专利技术的一些实施例，所述的步骤(4)中的一定温度为25℃-80℃。根据本专利技术的一些实施例，所述的步骤(4)中的碱与式IV所示化合物的摩尔比为0.5-4.0。根据本专利技术的一些实施例，所述的步骤(5)中的正丙胺与式V所示化合物的摩尔比为2.0-20.0。根据本专利技术的一些实施例，所述的步骤(5)中的一定温度为20℃-90℃。术语定义本说明书中“g”指克。本说明书中“室温”指10℃～35℃。具体实施方式下面详细描述本专利技术的实施例。下面描述的实施例是示例性的，仅用于解释本专利技术，而不能理解为对本专利技术的限制。实施例中未注明具体技术或条件的，按照本领域内的文献所描述的技术或条件或者按照产品说明书进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。为描述本专利技术，以下列出了实施例。但需要理解，本专利技术不限于这些实施例，只是提供实践本专利技术的方法。下面所描述的实施例，除非其他方面表明所有的温度定为摄氏度。试剂购买于商品供应商如AldrichChemicalCompany,ArcoChemicalCompanyandAlfaChemicalCompany，使用时都没有经过进一步纯化，除非其他方面表明。一般的试剂从汕头西陇化工厂，广东光华化学试剂厂，广州化学试剂厂，天津好寓宇化学品有限公司，天津市福晨化学试剂厂，武汉鑫华远科技发展有限公司，青岛腾龙化学试剂有限公司，和青岛海洋化工厂购买得到。质谱(MS)数据的测定条件是：电喷雾电离(ESI)。H谱的测定条件：400MHz，氘代DMSO。根据本专利技术的实施例，制备泰拉霉素合成步骤如下面的合成方案所示实施例1式Ⅱ化合物的制备室温下反应瓶中加入式Ⅰ化合物(100.00g)和二氯甲烷(700.00g)，搅拌下降温至-5.0℃，滴加氯甲酸苯酯(22.36g)和二氯甲烷(100.00g)的混合溶液，保温0℃搅拌3h，反应完毕，加入碳酸钠水溶液，分液，得有机相，浓缩得到式Ⅱ化合物，直接用于下一步。收率：92％。MS(ESI)m/z：855.51[M+H]+。实施例2式III化合物的制备室温下反应瓶中加入实施例1中的式Ⅱ化合物、邻碘酰基苯甲酸(114.32g)和DMSO(300.本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种制备泰拉霉素的方法，其特征在于，包括：/n(1)将式I所示化合物与有机溶剂在一定的温度下混合，再加入氯甲酸苯酯，搅拌反应完毕，蒸干溶剂，得到式II所示化合物，/n

【技术特征摘要】
1.一种制备泰拉霉素的方法，其特征在于，包括：
(1)将式I所示化合物与有机溶剂在一定的温度下混合，再加入氯甲酸苯酯，搅拌反应完毕，蒸干溶剂，得到式II所示化合物，



(2)式II所示化合物、邻碘酰基苯甲酸与有机溶剂混合搅拌，滴加三氟乙酸，反应完毕，加入水，二氯甲烷萃取，浓缩得到式III所示化合物，



(3)有机溶剂冷却至低温，加入Me3SBr，氮气保护下加入叔丁醇钾搅拌，滴加式III所示化合物和有机溶剂的混合溶液，反应完毕后加入氯化铵水溶液淬灭反应，分液得有机相，减压浓缩，得到式IV所示化合物，



(4)式IV所示化合物、酸、水与有机溶剂混合搅拌，控制一定的温度反应，反应完毕，加入碱调节pH，过滤得到式V所示化合物，



(5)式V所示化合物、正丙胺混合搅拌，升至一定温度，反应完毕，浓缩得到式VI所示化合物，





2.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述的步骤(3)中有机溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、丙酮、C1-C8的醇、...

【专利技术属性】
技术研发人员：徐军，寇景平，王仲清，廖高鸿，陈夷花，罗忠华，黄芳芳，
申请(专利权)人：广东东阳光药业有限公司，
类型：发明
国别省市：广东;44