作为抗癌剂的包含鏻离子的阿奇霉素衍生物制造技术

本发明专利技术涉及可用作癌症疗法的化合物。所述化合物包含具有连接至阿奇霉素大环的鏻阳离子的阿奇霉素衍生物。本发明专利技术还涉及使用所述化合物的方法以及涉及包含所述化合物的药物制剂。所述化合物包含式(I)的离子：

Azithromycin derivatives containing phosphonium ions as anticancer agents

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为抗癌剂的包含鏻离子的阿奇霉素衍生物本专利技术涉及破坏细胞功能，如破坏细胞代谢特别是癌细胞代谢的化合物，所述化合物可用作癌症疗法。所述化合物包括具有与阿奇霉素大环连接的鏻阳离子的阿奇霉素衍生物。本专利技术还涉及使用所述化合物的方法以及包含所述化合物的药物制剂。专利技术背景癌症是发达国家的第四大死亡原因。据预测，2016年仅在美国就将诊断出超过160万例癌症新病例，而癌症将导致近60万例美国死亡。癌症的特征在于细胞的不受控增殖，其破坏了组织的功能。细胞的增殖可能由细胞产量的异常增加或细胞死亡途径的破坏引起。无论如何，细胞功能的破坏者可通过减少或抑制细胞增殖来影响细胞特别是癌细胞的增殖。例如，癌细胞代谢的调节可导致细胞增殖的减少或抑制。同样，本专利技术的化合物可以减少、破坏或抑制癌细胞的生长或增殖，或者其可以诱导癌细胞的死亡。因此，癌细胞代谢以及减少细胞增殖是破坏癌症生长的潜在目标，并最终是癌症治疗的治疗途径。因此，本专利技术的某些实施方案考虑了调节癌细胞代谢和/或减少细胞增殖的化合物。细胞增殖的减少可以通过增加细胞死亡或通过降低细胞生长速率来实现。已经观察到，某些具有抗生素活性的化合物当被施用至患有癌症的患者时具有有益的效果。专利技术人已发现具有连接至阿奇霉素的鏻离子的化合物能够调节癌细胞系中的癌细胞代谢，并因此预防和/或治疗癌症。癌症的“预防”可被认为包括预防肿瘤的形成，所述肿瘤包括原发性肿瘤，转移性肿瘤或与癌症发作、抗性或复发有关的肿瘤。癌症的预防也可以被认为包括预防癌症的进展。在这种情况下，可以通过预防已经使用本专利技术的化合物治疗的肿瘤的“阶段”(使用适当的癌症分期方法)的增加来证明预防癌症的发展。可以将癌症阶段的增加的预防与未经治疗的肿瘤的进展进行比较，或者与在肿瘤未经治疗的情况下临床医生预期的进展程度进行比较。癌症的“治疗”可被认为包括在接受本专利技术化合物的个体中就癌症所实现的病理、症状或预后的任何改善。治疗可以通过此类适应症的部分改善或通过总体改善(例如，医学应用本专利技术的化合物后没有癌症)来表明。因此，如上所定义的预防和/或治疗是本专利技术某些实施方式的预期目的。治疗或预防癌症的以上定义同样适用于也被考虑的特定形式的癌症。癌症治疗的最新发展已表明某些抗生素化合物可用于癌症治疗。这些试剂(包括抗生素阿奇霉素和强力霉素(doxycycline))发挥治疗作用的机制已经有了明显不同的解释。一些作者提出这些试剂抑制基质金属蛋白酶(MMP)，从而达到抗炎作用，而另一些作者则提出它们削弱细胞对DNA损伤的反应，从而提高对大块肿瘤细胞进行化学疗法或放射疗法的有效性。还有其他文章指出，抗生素靶向线粒体功能。然而，也有报道称抗生素的使用会增加大肠癌的风险。最近的一项研究表明，抗生素使用时间的增加与大肠腺瘤风险的增加显著相关(CaoY，WuK，MehtaR等人，“Long-termuseofantibioticsandriskofcolorectaladenoma”，Gut，2017，0，第1-7页)。令人惊讶地，专利技术人发现与阿奇霉素本身相比，具有连接至阿奇霉素的鏻离子的化合物具有针对某些癌细胞系的增强的活性。通过在细胞融合试验中观察到的癌细胞增殖的减少证明了这一点。还提供了在需要这种预防和/或治疗的个体中预防和/或治疗癌症的方法，该方法包括向个体施用治疗有效量的本专利技术的化合物。治疗有效量的本专利技术的化合物可以是足以治疗多种癌症的这种化合物的量，包括调节癌细胞或其他功能异常(dysfunctional)的细胞(如肿瘤起始细胞、干细胞样癌细胞、癌症干细胞或存在于肿瘤中的具有干细胞样特征的细胞群，所述细胞群导致具有更多分化表型的大部分的肿瘤细胞。提到癌细胞，其包括杂交细胞和巨细胞。应当理解，治疗有效量的本专利技术的化合物可以单次施用提供，或通过多次施用累积提供。关于本专利技术的化合物的医学用途所描述的有关待治疗的癌症的类型及通过治疗提供的益处的相同考虑因素也适用于本专利技术的治疗方法。
技术实现思路
在本专利技术的第一方面，提供了包含式(I)的离子的化合物或其药学上可接受的盐：其中，Z1是且Z2是R4b；或者Z2是且Z1是R2b；Z3独立地选自H、C(O)-C1-C6-烷基或Z3具有结构：Z4独立地选自H、C(O)-C1-C6-烷基或Z4具有结构：-L1-独立地不存在或选自-C(O)-、-C(O)O-、-S(O)2-、-S(O)-、-C(O)NR5和-S(O)2NR5-；-L3-每次出现时独立地不存在或选自：–O-、-S-、-NR6-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S(O)2-、-S(O)-、-NR5C(O)-、-C(O)NR5、-NR5S(O)2-、-S(O)2NR5-、-OC(O)NR5-、-NR5C(O)O-、NR5C(O)NR5、-CR7＝CR7-和-C≡C-；-L2-和-L4-每次出现时各自独立地为-C1-C4-亚烷基-，每个亚烷基未被取代或被1至6个独立选择的R8基团取代；条件是在每个末端连接至选自氧、氮、硫或磷的原子的任何-L2-或-L4-基团为-C2-C4-亚烷基-；-L5-独立地不存在或选自-C(O)-和-C(O)NR5-；n为选自0、1、2、3、4和5的整数；其中选择L1、L2、L3、L4、L5和n，使得由这些基团形成的连接子的长度为3个至16个原子；R1a、R1b和R1c各自为未被取代的苯基；R2a、R2b和R2c各自独立地选自H和C1-C6-烷基；R3a独立地选自：H、C1-C6-烷基和C(O)-C1-C6-烷基；R3b和R3c各自独立地选自：H和C(O)-C1-C6-烷基；R4a和R4b各自独立地选自：H、C1-C6-烷基和C(O)-C1-C6-烷基；或R4a和R4b一起形成C(O)；R5每次出现时独立地选自H和C1-C6-烷基；R6和R11每次出现时各自独立地选自：H、C1-C6-烷基、C(O)C1-C6-烷基和S(O)2-C1-C6-烷基；R7每次出现时独立地选自H、C1-C4-烷基和卤素；R8每次出现时独立地选自：C1-C6-烷基、C2-C6-炔基、C2-C6-烯基、C1-C6-卤代烷基、OR9、SR10、NR10R11、C(O)OR10、C(O)NR10R10、NR10C(O)OR10、OR10C(O)NR10R10、卤素、氰基、硝基、C(O)R10、S(O)2OR10、S(O)2R10、S(O)R10和S(O)2NR10R10；R9每次出现时独立地选自：H、C1-C6-烷基和C1-C6-卤代烷基；R10每次出现时独立地选自：H和C1-C6-烷基；并且其中，上述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、杂芳基或苯基基团中的任何一个，在化学上允许的情况下，任选地被1个至4个独立地选自氧代、C1-C6-烷基、C2-C6-炔基、C2-C6-烯基、C1-C6-卤代烷基、ORa、NRaRb本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.包含式(I)的离子的化合物或其药学上可接受的盐：/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170420 GB 1706307.4;20171222 GB 1721754.81.包含式(I)的离子的化合物或其药学上可接受的盐：



其中，
Z1是且Z2是R4b；
或者Z2是且Z1是R2b；
Z3独立地选自H、C(O)-C1-C6-烷基或者Z3具有结构：



Z4独立地选自H、C(O)-C1-C6-烷基或者Z4具有结构：



-L1-独立地不存在或选自-C(O)-、-C(O)O-、-S(O)2-、-S(O)-、-C(O)NR5和-S(O)2NR5-；
-L3-每次出现时独立地不存在或选自：-O-、-S-、-NR6-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S(O)2-、-S(O)-、-NR5C(O)-、-C(O)NR5、-NR5S(O)2-、-S(O)2NR5-、-OC(O)NR5-、-NR5C(O)O-、NR5C(O)NR5、-CR7＝CR7-和-C≡C-；
-L2-和-L4-每次出现时各自独立地为-C1-C4-亚烷基-，每个亚烷基未被取代或被1个至6个独立选择的R8基团取代；条件是在每个末端连接至选自氧、氮、硫或磷的原子的任何-L2-或-L4-基团为-C2-C4-亚烷基-；
-L5-独立地不存在或选自-C(O)-和-C(O)NR5-；
n为选自0、1、2、3、4和5的整数；
其中选择L1、L2、L3、L4、L5和n，使得由这些基团形成的连接子的长度为3个至16个原子；
R1a、R1b和R1c各自为未被取代的苯基；
R2a、R2b和R2c各自独立地选自H和C1-C6-烷基；
R3a独立地选自：H、C1-C6-烷基和C(O)-C1-C6-烷基；
R3b和R3c各自独立地选自：H和C(O)-C1-C6-烷基；
R4a和R4b各自独立地选自：H、C1-C6-烷基和C(O)-C1-C6-烷基；或R4a和R4b一起形成C(O)；
R5每次出现时独立地选自H和C1-C6-烷基；
R6和R11每次出现时各自独立地选自：H、C1-C6-烷基、C(O)C1-C6-烷基和S(O)2-C1-C6-烷基；
R7每次出现时独立地选自H、C1-C4-烷基和卤素；
R8每次出现时独立地选自：C1-C6-烷基、C2-C6-炔基、C2-C6-烯基、C1-C6-卤代烷基、OR9、SR10、NR10R11、C(O)OR10、C(O)NR10R10、NR10C(O)OR10、OR10C(O)NR10R10、卤素、氰基、硝基、C(O)R10、S(O)2OR10、S(O)2R10、S(O)R10和S(O)2NR10R10；
R9每次出现时独立地选自：H、C1-C6-烷基和C1-C6-卤代烷基；
R10每次出现时独立地选自：H和C1-C6-烷基；
并且其中，上述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、杂芳基或苯基基团中的任何一个，在化学上允许的情况下，任选地被1个至4个独立地选自氧代、C1-...

【专利技术属性】
技术研发人员：提姆·斯裴瑞，安德鲁·拉特克利夫，戴维·哈利特，布雷特·史蒂文森，爱德华·科克伦，亚历山大·弗罗伊德比瑟，
申请(专利权)人：来兴泰德基金会，
类型：发明
国别省市：瑞士;CH