【技术实现步骤摘要】
一种利拉鲁肽的固相合成方法
本专利技术涉及医药类多肽原料药的化学合成，尤其涉及一种利拉鲁肽的固相合成方法。
技术介绍
利拉鲁肽是一种胰高血糖素样肽-1(GLP-1)受体激动剂，与天然GLP-1相比，利拉鲁肽药效相当且作用时间更长，并且能够显著降低糖尿病患者的主要不良心血管事件。2010年1月25日，美国FDA批准由丹麦诺和诺德公司研发的利拉鲁肽(商品名为Victoza)注射剂在美国上市，2011年3月4日，利拉鲁肽获得SFDA批准上市。利拉鲁肽的分子式为C172H265N43O51，相对分子质量3751.2，CAS登记号为204656-20-2。专利技术专利CN102286092、CN103304660、CN103980358等采用逐级合成法使主链逐个缩合的方式进行利拉鲁肽的合成。该方法随着肽链的延长，氨基酸的缩合会越来越难，从而导致缺失肽的形成，产物纯度降低，并且由于单个氨基酸的缺失肽与主产物性质相差很小，该方式同时会使得产物制备困难；专利技术专利CN102875665、CN104045705、CN...
【技术保护点】
1.一种利拉鲁肽的合成方法，包括如下步骤：/n步骤一、按照利拉鲁肽主链N端至C端的氨基酸顺序，固相合成第1-20氨基酸多肽片段一树脂肽，所述的多肽片段一树脂肽侧链上偶联有保护基；/n步骤二、脱除多肽片段一树脂肽的第12位上赖氨酸的侧链保护基，然后与化合物Pal-Glu(OtBu)-OH进行偶联反应，得到多肽片段三树脂肽；/n步骤三、按照利拉鲁肽主链C端至N端的氨基酸顺序，固相合成第21-31氨基酸多肽片段二树脂肽，然后裂解反应脱除树脂，得到多肽片段二，其中所述的多肽片段二侧链上偶联有保护基；/n步骤四、多肽片段三树脂肽脱末端保护基后，经固相合成法将多肽片段二偶联反应，得到利...
【技术特征摘要】
1.一种利拉鲁肽的合成方法，包括如下步骤：
步骤一、按照利拉鲁肽主链N端至C端的氨基酸顺序，固相合成第1-20氨基酸多肽片段一树脂肽，所述的多肽片段一树脂肽侧链上偶联有保护基；
步骤二、脱除多肽片段一树脂肽的第12位上赖氨酸的侧链保护基，然后与化合物Pal-Glu(OtBu)-OH进行偶联反应，得到多肽片段三树脂肽；
步骤三、按照利拉鲁肽主链C端至N端的氨基酸顺序，固相合成第21-31氨基酸多肽片段二树脂肽，然后裂解反应脱除树脂，得到多肽片段二，其中所述的多肽片段二侧链上偶联有保护基；
步骤四、多肽片段三树脂肽脱末端保护基后，经固相合成法将多肽片段二偶联反应，得到利拉鲁肽树脂；
步骤五、将利拉鲁肽树脂进行裂解反应得到利拉鲁肽粗品，粗品纯化后即得利拉鲁肽。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：多肽片段一树脂肽和多肽片段三树脂肽的Arg、Trp、Glu、Lys、Gln、Glu、Tyr和Ser侧链上偶联有保护基；多肽片段二的Ser、Asp、Thr、Glu和His侧链上偶联有保护基；Tyr、Ser的保护基为tBu；Glu的保护基为OtBu；Arg的保护基为Pbf；Gln的保护基为Trt；Trp的保护基为Boc。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：
所述的多肽片段一树脂肽为
Fmoc-Ser20(tBu)-Tyr19(tBu)-Leu18-Glu17(OtBu)-Gly16-Gln15(Trt)-Ala14-Ala13-Lys12(Alloc)-Glu11(OtBu)-Phe10-Ile9-Ala8-Trp7(Boc)-Leu6-Val5-Arg4(Pbf)-Gly3-Arg2(Pbf)-Gly1-Wang树脂；
所述的多肽片段三树脂肽为Fmoc-Ser20(tBu)-Tyr19(tBu)-Leu18-Glu17(OtBu)-Gly16-Gln15(Trt)-Ala14-Ala13-Lys12(Pal-Glu(OtBu))-Glu11(OtBu)-Phe10-Ile9-Ala8-Trp7(Boc)-Leu6-Val5-Arg4(Pbf)-Gly3-Arg2(Pbf)-Gly1-Wang树脂；
所述的多肽片段二为Boc-His31(Trt)-Ala30-Glu29(OtBu)-Gly28-Thr27(tBu)-Phe26-Thr25(tBu)-Ser24(tBu)-Asp23(OtBu)-Val22-Ser21(tBu)-OH。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于利拉鲁肽的固相合成方法中，固相合成的固相载体为Wang树脂或2-CTC树脂...
【专利技术属性】
技术研发人员：张孝清，宋志春，包金远，黄辉，何东伟，徐萧和，
申请(专利权)人：南京华威医药科技集团有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32
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