法尼酯X受体和可溶性环氧化物水解酶双重调节剂制造技术

本发明专利技术涉及一种新型法尼酯X受体(FXR)和可溶性环氧化物水解酶(sEH)双重调节剂。本发明专利技术的调节剂旨在提供具有FXR激动剂和sEH抑制剂(拮抗剂)双重活性的化合物。本发明专利技术还提供了治疗患有FXR和sEH相关疾病(如代谢紊乱，特别是非酒精性脂肪肝或非酒精性脂肪性肝炎(NASH))的受试者的治疗方法。

Dual regulators of farneside X receptor and soluble epoxide hydrolase

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】法尼酯X受体和可溶性环氧化物水解酶双重调节剂
本专利技术涉及一种新型法尼酯X受体(FXR)和可溶性环氧化物水解酶(sEH)双重调节剂。本专利技术的调节剂旨在提供具有FXR激动剂和sEH抑制剂(拮抗剂)双重活性的化合物。本专利技术还提供了治疗患有FXR和sEH有关疾病(如代谢紊乱，特别是非酒精性脂肪肝或非酒精性脂肪性肝炎(NASH))的受试者的治疗方法。
技术介绍
营养过剩和久坐不动的生活方式所导致的酒精性脂肪性肝病(NAFLD)对成年人，特别是在西方国家甚至全世界范围内，的影响越来越大。最近的研究评估认为，世界范围内有三分之一的成年人患有NAFLD，并且高达15％的成年人发展成为非酒精性脂肪肝(NASH)。最令人担忧的是，研究还认为高达11％的青少年受到NAFLD的影响。NAFLD和NASH疾病综合征——通常被认为是代谢综合征的肝脏表现，因此成为了对健康的严重威胁。然而，目前NAFLD的治疗十分有限，药理学选择也不充分。因此，迫切需要新型药物干预来治疗NAFLD和NASH(Rinella,M.E.“非酒精性脂肪性肝病：系统综述”.《美国医学会杂志(JAMA)》2015,313(22),2263-2273；Gawrieh,S.；Chalasani,N.“非酒精性脂肪性肝病的药物治疗”.Semin.LiverDis.2015,35(3),338-348；Chalasani,N.；Younossi,Z.；Lavine,J.E.；Diehl,A.M.；Brunt,E.M.；Cusi,K.；Charlton,M.；Sanyal,A.J.“非酒精性脂肪性肝病的诊断和治疗：美国肝病研究学会、美国胃肠病学院及美国胃肠病学会实践指南”.《肝脏病学(Hepatology)》2012,55(6),2005-2023)。体内模型和临床试验已经确定了几种NAFLD/NASH的潜在治疗策略。尤其是所述核法尼酯X受体(FXR)(Arab,J.P.；Karpen,S.J.；Dawson,P.A.；Arrese,M.；Trauner,M.“胆汁酸与非酒精性脂肪性肝病：分子视角和治疗视角”.《肝脏病学》2017,65(1),350-362)似乎是用于NAFLD/NASH治疗的非常有前途的靶标，因为已经证实了由内源性FXR激动剂鹅脱氧胆酸(CDCA，1b)开发的奥贝胆酸(6α-乙基-鹅脱氧胆酸、OCA，1a)在NASH治疗中的临床疗效(Adorini,L.等人“法尼酯X受体靶向治疗非酒精性脂肪性肝炎”.《今日药物发现(DrugDiscov.Today)》2012,17(17-18),988-997；Neuschwander-Tetri,B.等人“法尼酯X核受体配体奥贝胆酸治疗非肝硬化、非酒精性脂肪性肝炎(FLINT)：一项多中心、随机性、安慰剂对照试验”.《柳叶刀(Lancet)》2014,385(9972),956-965)。FXR是配体激活的转录因子，主要存在于肝脏、肠和肾脏中，在生理上被胆汁酸激活(Makishima,等人“胆汁酸核受体的鉴定”.《科学(Science)》1999,284(5418),1362-1365；Parks,D.J.等人“胆汁酸：孤儿核受体的天然配体”.《科学》1999,284(5418),1365-1368；Wang,H.等人“内源性胆汁酸是核受体FXR/BAR的配体”.《分子细胞(Mol.Cell)》1999,3(5),543-553)。FXR通过控制几种胆汁酸、脂质和葡萄糖稳态相关基因起到代谢调节的作用，并通过感知累积胆汁酸的毒性水平起到重要的肝脏保护作用(Gadaleta,R.M等人“FXR在代谢和癌症中的组织特异性作用”.《生物化学与生物物理学报(Biochim.Biophys.Acta)》2014,1851,30-39；Pellicciari,R.等人“法尼酯X受体：从结构到潜在的临床应用”.《药物化学杂志(JMedChem)》2005,48(17),5383-5403)。临床试验报告了NAFLD/NASH的组织学特性和临床标志物的改善和OCA(1a)治疗后代谢参数的改善，这证实了FXR是治疗脂肪性肝紊乱的靶点和其他代谢疾病的潜在靶点(Mudaliar,S等人“法尼酯X受体激动剂奥贝胆酸在治疗2型糖尿病和非酒精性脂肪性肝病患者方面的疗效和安全性”.《肠胃病学(Gastroenterology)》2013,145(3),574-582.e1)。然而，由于FXR激活可能导致抑制胆固醇7α-羟化酶(CYP7A1)，而CYP7A1是胆固醇代谢转化为胆汁酸的限速酶，因此FXR的完全激活可能导致胆固醇的不良累积。FXR部分激动作用低于典型的FXR激动剂的最大功效，例如1C似乎是在不干扰胆固醇稳态的前提下发挥FXR激活的理想效果的一种潜在方法(Merk,D等人“邻氨基苯甲酸衍生物作为法尼酯X受体(FXR)的新型配体”.《生物有机化学与医药化学通讯(Bioorg.Med.Chem.2014,22(8),2447-2460)》；Merk,等人“邻氨基苯甲酸衍生物作为法尼酯X受体调节剂的构效关系扩展：一种高效法尼酯X受体部分激动剂的研发”.《药物化学杂志(J.Med.Chem.)》2014,57(19),8035-8055；Merk,D.等人“法尼酯X受体配体的药物化学：从激动剂和拮抗剂到调节剂”.《未来医药化学(FutureMed.Chem.)》2012,4(8),1015-1036)。所述可溶性环氧化物水解酶(sEH)是花生四烯酸代谢的CYP途径的下游酶，在NAFLD/NASH和其他代谢疾病(如2型糖尿病)的治疗中也具有潜在功效(Shen,H.C；Hammock,B.D.“可溶性环氧化物水解酶的发现：一个具有多种潜在治疗指征的靶点。《药物化学杂志》2012,55(5),1789-1808；Newman,J.W.等人“环氧化物水解酶：他们的作用和与脂代谢的相互作用”.《脂类研究进展(Prog.LipidRes.)》2005,44(1),1-51；Imig,J.D.“心血管生理学中的环氧化物和可溶性环氧化物水解酶”.《生理学评论(Physiol.Rev.)》2012,92(1),101-130；Huang,H.；Weng,J.；Wang,M.H.“EETs/sEH在糖尿病和肥胖引起的心血管疾病中的作用”.《前列腺素和其他脂质介(ProstaglandinsOtherLipidMediat.)》2016,125,80-89.)。sEH将由CYP酶形成的环氧二十碳三烯酸(EETs)从花生四烯酸转化为相应的二羟二十碳三烯酸(DHETs)。由于EETs具有强大的抗炎活性，因此sEH抑制是一种抗炎策略。sEH在全身都有表达，尤其是在心脏、肝脏和肾脏具有高表达。小鼠NASH模型的最新结果证实，sEH基因敲除或抑制减少了高脂饮食下的肝脏脂肪堆积并改善了肝脏炎症。NASH与2型糖尿病或肥胖等多种危险因素有关，并且具脂肪变性、肝脏炎症和纤维化等多种表现形式。因此，一些实验研究已经揭示了其对NASH的治疗效果(Sanyal,A.J.“脂肪性肝炎的新型治疗靶点”本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种具有化学式I的化合物：/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170524 EP PCT/EP2017/0626921.一种具有化学式I的化合物：



其中R1、R2、R3和R4各自独立地选自H，非取代、单取代或多取代的C1-C18烷基或杂烷基，其中所述烷基为直链、支链或环状，未取代、单取代或多取代的C1-C18烯基或杂烯基，其中所述烯基为直链、支链或环状，未取代、单取代或多取代的芳基或杂芳基，未取代、单取代或多取代的苄基，酰基，如甲酰基、乙酰基、三氯乙酰基、富马酰、琥珀酰、苯甲酰，或支链、杂原子取代或芳基取代的酰基，糖或另一种缩醛和磺酰基，和/或R2、R3和/或R4一起形成的非取代、单取代或多取代的环，优选芳香环；
Z是取代或未取代的C；
或其异构体、前药或衍生物，或这些化合物的药学上可接受的盐或溶剂化物。


2.根据权利要求1所述的化合物，其中R2是C1-C10烷基，优选支链烷基，更优选-C(CH3)3，优选R3是H、-OH或-OMe，优选R4是H、-OH或-OMe。


3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中R1是单取代或多取代的芳基。


4.根据权利要求3的所述化合物，其中R1选自以下任一基团：





5.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中R1选自以下组成的群组：

并且
其中Z是C、R2是-C(CH3)3，R3是H。


6.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中R1选自由以下组成的群组：


并且
其中Z是C、R3是H或OH，R4是H或OH，特别地，R3和R4不都是OH；并且其中R2选自-C(CH3)3、-N(CH3)2，或所述R2是以下结构中的任一个：





7.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物，所述化合物为法尼酯X受体(FXR)激动剂和可溶性环氧化物水解酶(sEH)抑制剂。


8.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物，所述...

【专利技术属性】
技术研发人员：D·梅克，J·施密特，E·普罗查克，M·舒伯特齐拉维茨，M·赫尔姆斯特，
申请(专利权)人：法兰克福大学，
类型：发明
国别省市：德国;DE