Xofluza含硫杂环化合物、其中间体及制备方法技术

本发明专利技术公开了Xofluza含硫杂环化合物、其中间体及制备方法。本发明专利技术还提供了一种如式5所示化合物的制备方法。该制备方法反应条件温和，能耗和成本低，反应釜的利用率较高，原料异味少且来源广泛，适合工业化生产。

Xofuluza heterocyclic sulfur compounds, intermediates and preparation methods

【技术实现步骤摘要】
Xofluza含硫杂环化合物、其中间体及制备方法
本专利技术涉及Xofluza含硫杂环化合物、其中间体及制备方法。
技术介绍
流感作为一种潜在的重大公共卫生问题，每年流感都能带来约300～500万例严重病例，造成约25～50万人死亡。对于2岁以下儿童、65岁以上老人、孕妇、以及其他免疫力低下的人群，流感的影响更为严重。2018年2月24日，由盐野义制药(Shionogi)带来重磅消息。创新抗流感药物Xofluza(baloxavirmarboxil，曾用名S-033188)得到了加速批准，在日本上市，其结构式如下所示。其合作伙伴罗氏(Roche)也期待能在更多地区带来这款流感新药。Xofluza的获批有望给流感患者的治疗带来重大改变。Xofluza是一款创新的Cap依赖型核酸内切酶抑制剂，也是世上少数可以抑制流感病毒增殖的新药。它能针对流感病毒复制的关键环节，抑制它从宿主细胞中获得宿主mRNA5’端的CAP结构，从而抑制流感病毒自身mRNA的转录。由于宿主细胞内不存在有类似机制的蛋白酶，这一药物理论上不会对宿主细胞产生影响。去年10月，这款新药的3期临床结果得到了公布。与对照组患者相比，接受Xofluza治疗的患者在一天后(24.5个小时)就解决了发烧困扰。对照组的这一数据是42小时。此外，接受该药物治疗的患者在129.2个小时后回到了流感前的健康状态，这一数字在对照组中是168.8个小时，相差将近40个小时。一些专家指出，这款新药1片就能抵得上10片当下的标准疗法，且能持续起效10天。这让全球任意地区的人，都能用简单、快捷的方式来对抗流感这种严重的流行病。目前关于Xofluza关键中间体含硫杂环的合成文献较少，仅有一篇专利(TW201802097A)报道如下：合成路线：该报道通过五步合成了Xofluza的中间体含硫杂环化合物7，由于苯硫酚异味较大，目前中国化学品市场并无大量苯硫酚供应，需要从苯硫酚钠制备，实际步骤为六步，具体如下：原料1通过反应中生成的二异丙基胺基锂选择性在羧酸邻位碳拔氢后经过两次取代反应得到化合物2，化合物2在樟脑磺酸催化作用下与苯硫酚取代得到化合物4，化合物4在三氯化铝的作用下断裂碳氧键得到化合物5，再经过多聚磷酸参与的傅-克反应得到硫杂环6，化合物6经过还原得到化合物7。现有技术主要有以下三个缺点，限制了该技术的工业应用。(1)第一步反应中使用了丁基锂，该反应需在-40℃的条件下进行，在工业上，对反应釜的要求较高，国内有此配套设施的医药化工厂家较少，而且能耗较高，直接提高了成本。(2)在第一步反应中作者为了避免分子间的反应，只能降低反应浓度，导致20L的反应釜只能投300g原料，反应釜的利用率过低。(3)路线中的关键原料苯硫酚属于剧毒品且异味较重，购买和使用上限制较多，并且，国内化工市场上并没有大量苯硫酚可售。因此，亟需开发一种新的Xofluza含硫杂环化合物及其中间体的制备方法。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题是克服现有的Xofluza中间体的制备方法中反应条件苛刻，能耗和成本高，反应釜的利用率过低，原料毒副作用大且难以获得等缺陷。因而，本专利技术提供了一种Xofluza含硫杂环化合物、其中间体及制备方法，该方法均在0～120℃之间完成，避免了低温反应，降低了能耗和成本，反应釜的利用率较高，用苯硫酚钠代替苯硫酚作为原料，异味少且来源广泛，适合工业化生产。本专利技术主要是通过以下技术方案解决上述技术问题的。本专利技术提供了一种如式5所示化合物的制备方法，其包括下述步骤：(1)溶剂中，在格氏试剂的作用下，将如式9所示化合物与碳源进行如下所示的反应，得如式10所示化合物；其中，X1为氯、溴或碘；(2)溶剂中，将如式10所示化合物与卤代试剂进行如下所示的卤代反应，得如式11所示化合物；其中，X2为氯、溴或碘；(3)溶剂中，在亲核试剂的作用下，将如式11所示化合物进行如下所示的亲核取代反应，得如式5所示化合物；步骤(1)中，所述格氏试剂可为本领域上述反应常规的格氏试剂，较佳地为异丙基氯化镁、乙基氯化镁和环己基氯化镁的一种或多种，更佳地为异丙基氯化镁。步骤(1)中，所述碳源可为本领域上述反应常规的碳源，较佳地为二氧化碳气体和/或氯甲酸甲酯，更佳地为二氧化碳气体。步骤(1)中，所述溶剂可为本领域上述反应常规的溶剂，进一步可为本领域上述反应常规的有机溶剂，较佳地为卤代烃类溶剂和/或醚类溶剂。所述卤代烃类溶剂较佳地为二氯甲烷、氯仿、四氯化碳和二氯乙烷中的一种或多种。所述醚类溶剂较佳地为四氢呋喃。在本专利技术一优选实施方案中，步骤(1)中，所述溶剂较佳地为醚类溶剂，例如四氢呋喃。步骤(1)中，所述格氏试剂和所述如式9所示化合物的摩尔比可为本领域上述反应常规的摩尔比，较佳地为0.8～2.5:1，更佳地为1.5:1。步骤(1)中，所述碳源和所述如式9所示化合物的摩尔比可为本领域上述反应常规的摩尔比。在本专利技术一优选实施方案中，步骤(1)中，所述碳源和所述如式9所示化合物的摩尔比大于1:1。在本专利技术一优选实施方案中，步骤(1)中，反应液中持续通入二氧化碳气体。步骤(1)中，所述如式9所示化合物在所述溶剂中的摩尔浓度可为本领域上述反应常规的摩尔浓度，较佳地为0.5～5mol/L，更佳地为0.8～1.0mol/L，例如(128/149)mol/L。步骤(1)中，所述反应温度可为本领域上述反应常规的温度，较佳地为0～40℃，更佳地为室温。步骤(1)中，所述反应的进程可按照本领域常规的检测方法进行监测(例如HPLC)，一般以化合物9消失时作为反应的终点。所述的反应的时间较佳地为10～60min，更佳地为30min。在本专利技术一优选实施方案中，步骤(1)包括下列步骤：将化合物9与溶剂混合，再向其中滴加格氏试剂与溶剂的混合物。步骤(1)中，所述反应结束后，较佳地，还可进一步包括后处理操作。所述的后处理的方法和条件可为本领域此类反应常规的方法和条件，较佳地包括下述步骤：与水混合，浓缩，调节pH至强酸性(例如pH＝1)，析出固体，抽滤，洗涤，干燥。所述浓缩的条件和操作可为本领域常规的条件和操作，优选减压浓缩。所述调节pH所用的酸可为本领域常规的酸，优选盐酸，更优选浓盐酸。所述抽滤的条件和操作可为本领域常规的条件和操作。所述洗涤的条件和操作可为本领域常规的条件和操作，洗涤溶剂优选水和正庚烷。所述干燥的条件和操作可为本领域常规的条件和操作，优选真空干燥。步骤(2)中，当X2为溴时，所述卤代反应优选在自由基引发剂的作用下进行；所述自由基引发剂可为本领域上述卤代反应常规的自由基引发剂，较佳地为间氯过氧苯甲酰和/或偶氮二异丁腈，更佳地为偶氮二异丁腈；所述自由基引发剂和所述如式10所示化合物的摩尔比可为本领域上述卤代反应常规的摩尔比，较佳地为1:10～50，更佳地为1:18～20，例如1:(1127/60)。步骤本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种如式5所示化合物的制备方法，其特征在于，其包括下述步骤：/n(1)溶剂中，在格氏试剂的作用下，将如式9所示化合物与碳源进行如下所示的反应，得如式10所示化合物；其中，X

【技术特征摘要】
1.一种如式5所示化合物的制备方法，其特征在于，其包括下述步骤：
(1)溶剂中，在格氏试剂的作用下，将如式9所示化合物与碳源进行如下所示的反应，得如式10所示化合物；其中，X1为氯、溴或碘；
(2)溶剂中，将如式10所示化合物与卤代试剂进行如下所示的卤代反应，得如式11所示化合物；其中，X2为氯、溴或碘；
(3)溶剂中，在亲核试剂的作用下，将如式11所示化合物进行如下所示的亲核取代反应，得如式5所示化合物；





2.如权利要求1所述的如式5所示化合物的制备方法，其特征在于，
步骤(1)中，所述格氏试剂为异丙基氯化镁、乙基氯化镁和环己基氯化镁中的一种或多种；
和/或，步骤(1)中，所述碳源为二氧化碳气体和/或氯甲酸甲酯；
和/或，步骤(1)中，所述溶剂为有机溶剂，较佳地为卤代烃类溶剂和/或醚类溶剂；
和/或，步骤(1)中，所述格氏试剂和所述如式9所示化合物的摩尔比为0.8～2.5:1；
和/或，步骤(1)中，所述碳源和所述如式9所示化合物的摩尔比为常规的摩尔比；
和/或，步骤(1)中，所述如式9所示化合物在所述溶剂中的摩尔浓度为0.5～5mol/L；
和/或，步骤(1)中，所述反应温度为0～40℃；
和/或，步骤(2)中，当X2为溴时，所述卤代反应在自由基引发剂的作用下进行；所述自由基引发剂较佳地为间氯过氧苯甲酰和/或偶氮二异丁腈；所述自由基引发剂和所述如式10所示化合物的摩尔比较佳地为1:10～50；
和/或，步骤(2)中，当X2为溴时，所述卤代试剂为衣康酸二丁酯、N-溴代琥珀酰亚胺和二溴海因中的一种或多种；
和/或，步骤(2)中，所述溶剂为有机溶剂，较佳地为酰胺类溶剂、腈类溶剂和卤代烃类溶剂中的一种或多种；
和/或，步骤(2)中，所述卤代试剂和所述如式10所示化合物的摩尔比为0.9～1.8:1；
和/或，步骤(2)中，所述如式10所示化合物在所述溶剂中的摩尔浓度为0.1～0.8mol/L；
和/或，步骤(2)中，当X2为溴时，所述卤代反应的温度为75～125℃；
和/或，步骤(3)中，所述亲核试剂为苯硫酚钠和/或苯硫酚钾；
和/或，步骤(3)中，所述溶剂为有机溶剂，较佳地为酰胺类溶剂、腈类溶剂和卤代烃类溶剂中的一种或多种；
和/或，步骤(3)中，所述亲核试剂和所述如式11所示化合物的摩尔比为1～5:1；
和/或，步骤(3)中，所述如式11所示化合物在所述溶剂中的摩尔浓度为0.4～1.0mol/L；
和/或，步骤(3)中，所述反应的温度为0～40℃。


3.如权利要求2所述的如式5所示化合物的制备方法，其特征在于，
步骤(1)中，所述卤代烃类溶剂为二氯甲烷、氯仿、四氯化碳和二氯乙烷中的一种或多种；所述醚类溶剂为四氢呋喃；
和/或，步骤(2)中，所述酰胺类溶剂为N,N-二甲基甲酰胺；所述腈类溶剂为乙腈；所述卤代烃类溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿和四氯化碳中的一种或多种；
和/或，步骤(3)中，所述酰胺类溶剂为N,N-二甲基甲酰胺；所述腈类溶剂为乙腈；所述卤代烃类溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷和二氯乙烷中的一种或多种。


4.如...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘学军，田松川，王跃辉，陈晓冬，
申请(专利权)人：上海复星星泰医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：上海;31