一种他达拉非杂质G的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种他达拉非杂质G的制备方法。包括如下步骤：式Ⅰ化合物和邻氨基苯甲酸甲酯在碱性试剂存在条件下，通过克莱森缩合反应，生成式Ⅱ化合物；然后式Ⅱ化合物在酸催化条件下发生席夫碱反应，即可制备得到杂质G。本发明专利技术所述杂质G的制备，以式Ⅰ化合物为原料，只需要经过两步反应，即可制备得到目标化合物，反应原料简单易得，反应条件和操作简单、不需要苛刻的条件或昂贵的试剂、设备等，反应成本低廉；且两步反应中，产物的产率较高，即可保证杂质G的产率较高。

A preparation method of tadalara non impurity G

【技术实现步骤摘要】
一种他达拉非杂质G的制备方法
本专利技术涉及药物杂质合成
，更具体地，涉及一种他达拉非杂质G的制备方法。
技术介绍
他达拉非(Tadalafil)，是一种环磷酸鸟苷特异性磷酸二酯酶V(PDE5)选择性可逆抑制剂，其由ICOS和礼来公司共同研发，2003年经FDA批准在美国上市，做为治疗男性勃起功能障碍(ED)的药物。他达拉非起效迅速，药效持续时间长，是目前四种抗ED药物中唯一不受高脂饮食和酒精摄入影响的药物。除ED适应症外，他达拉非还先后获批用于肺动脉高压(PAH)和良性前列腺增生(BPH)。2013年他达拉非全球销售额达到21.6亿美元，是典型的重磅炸弹级药物。其于2005年5月批准在我国上市。欧洲药典EP8.0收录了他达拉非的A、B、C、D、E、F、G、H、I九种相关物质，并规定相应的质量标准，其中规定杂质G的含量不超过0.1％，他达拉非杂质G为他达拉非降解产物，对药品的安全性和有效性具有重要影响。因此药监部门对药物杂质越来越重视。对药品杂质细致充分的研究已成为目前药品生产研发的必然要求，因此，有必要对杂质合成方法进行改进，快速高效地得到杂质对照品尤为重要。杂质G的结构如下式所示：目前已有的杂质G的制备方法很少，其中，大多是以他达拉非为原料经过氧化、重排或者酰胺化等反应得到，如：专利US6686349，存在制备步骤繁多、反应过程不易控制，条件苛刻，副产物多，产率低下，他达拉非这种反应原料难得、成本较高等缺陷和不足，因此，有必要提供一种杂质G的简便、快速、原料易得的制备方法。专利
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种他达拉非杂质G的制备方法。本专利技术所述杂质G的制备，以式Ⅰ化合物为原料，只需要经过两步反应，即可制备得到目标化合物，反应原料简单易得，反应条件和操作简单、不需要苛刻的条件或昂贵的试剂、设备等，反应成本低廉；且两步反应中，产物的产率较高，即可保证杂质G的产率较高。本专利技术的上述目的是通过以下方案予以实现的：一种他达拉非杂质G的制备方法，包括如下步骤：式Ⅰ化合物和邻氨基苯甲酸甲酯在碱性试剂存在条件下，通过克莱森缩合反应，生成式Ⅱ化合物；然后式Ⅱ化合物在酸催化条件下发生席夫碱反应，制备得到杂质G；上述制备方法的机理为：式Ⅰ化合物和邻氨基苯甲酸甲酯在碱性条件下，通过克莱森缩合形成β-二酮(式Ⅱ化合物)，再在酸催化条件下分子内成环形成席夫碱，同时亚胺的β-位在酸性条件下酮式转化为更为稳定的烯醇式，最终形成γ-羟基吡啶环，即得到杂质G。其中式Ⅰ化合物和邻氨基苯甲酸甲酯容易获得或购买，减少了繁琐的实验步骤，节约了成本；克莱森缩合反应在强碱氢化钠或醇钠的催化下，拔氢能力更强，有利于形成碳负离子，进而有利于反应的进行；席夫碱反应在弱酸的催化下，可以通过形成六元环的稳定大Π键，形成稳定的席夫碱，有利于反应的进行。优选地，所述克莱森缩合反应碱性试剂为氢化钠或醇钠。本专利技术中，所述醇钠可以是钠与C1～C3脂肪醇形成的醇钠，优选为乙醇钠；更优选地，所述碱性试剂为氰化钠。优选地，所述克莱森缩合反应在非极性溶剂中进行；更优地，所述非极性溶剂选自1，2-二甲氧基乙烷、石油醚、二甲苯或甲苯中的一种；专利技术人在实践中发现，最优选地，所述非极性溶剂为1，2-二甲氧基乙烷。优选地，所述克莱森反应中式Ⅰ化合物、邻氨基苯甲酸甲酯和碱性试剂的摩尔比为1:1～3:1～5；更优选地，式Ⅰ化合物、邻氨基苯甲酸甲酯和碱性试剂的摩尔比为1:1～2:2～3；最优选地，式Ⅰ化合物、邻氨基苯甲酸甲酯和碱性试剂的摩尔比为1:1.2:2.5。优选地，所述克莱森反应中式Ⅰ化合物和邻氨基苯甲酸甲酯在加热回流条件下进行反应；所述加热回流的温度为60～90℃；专利技术人在实践中发现，更优选地，所述加热回流的温度为80℃。所述酸为质子酸；优选地，所述质子酸选自冰醋酸、盐酸或硫酸中的一种；更优选地，所述质子酸为冰醋酸。专利技术人在试验过程中发现，酸太少，不利于脱水形成双键，酸过量，或者强酸，能够完全电离出质子，使得式Ⅱ化合物的伯氨基易形成盐，降低了胺的电子云密度，减弱了亲核反应的能力，从而降低了反应速率。优选地，所述席夫碱反应中式Ⅱ化合物和酸的摩尔比为1:0.01～0.5；更优选地，为1:0.01～0.2；更优选地，为1:0.01～0.05；最优选地，为1:0.01。优选地，所述席夫碱反应的温度为25～45℃；更优选地，所述席夫碱反应地温度为25～35℃；专利技术人在实践中发现，最优选地，所述席夫碱反应温度为35℃。优选地，所述席夫碱反应在非极性溶剂中进行；所述非极性溶剂选自1,2-二氯乙烷、二氯甲烷、乙酸乙酯或1,2-二甲氧基乙烷中的一种；优选地，所述席夫碱反应采用的非极性溶剂为1,2-二氯乙烷。所述式Ⅰ化合物可通过如下过程制备得到：S1.以D-谷氨酸二甲酯盐酸盐和胡椒醛为原料，在酸性条件下，pH为1～5，加热反应，生成式2-Ⅱ所示曼尼希碱；S2.式2-Ⅱ所示曼尼希碱与肌氨酸经酰胺和胺解反应生成式2-Ⅲ化合物；S3.式2-Ⅲ化合物在催化剂和氧化剂存在的酸性条件下，加热回流反应，生成式Ⅰ所述化合物；上述反应的机理为：由D-谷氨酸二甲酯盐酸盐提供氨基和含α-H的酯基，在酸性条件下与胡椒醛中的醛基反应生成曼尼希碱(化合物2-Ⅱ)；再与肌氨酸经酰胺和胺解反应生成化合物2-Ⅲ，化合物2-Ⅲ在催化剂和过氧化氢的氧化下，高温脱羧，生成的羟基自由基氧化生成酮，即可得到化合物Ⅰ。其中，在曼尼希反应中，酸性条件下，D-谷氨酸二甲酯盐酸盐与胡椒醛形成亚胺化合物，进而形成亚胺正离子，亚胺正离子进攻D-谷氨酸二甲酯盐酸盐酯基的α-H，形成曼尼希碱，酸性太强，容易产生烯的副产物，酸性太弱，不利于产生亚胺正离子，从而影响曼尼希碱的形成。在氧化反应中，催化剂的存在，可能有利于过氧化氢形成羟基自由基，高温下有利于化合物脱羧，从而生成有利于氧化反应的进行。优选地，步骤S1中，所述酸性条件的pH为2～5；更优选地，所述酸性条件的pH为3～4。优选地，所述D-谷氨酸二甲酯盐酸盐和胡椒醛的摩尔比例为1:1～1:3；反应温度为25～65℃；更优选地，所述D-谷氨酸二甲酯盐酸盐和胡椒醛的摩尔比例为1:1～1:2；反应温度为45～55℃；最优选地，所述D-谷氨酸二甲酯盐酸盐和胡椒醛的摩尔比例为1:1.2；反应温度为55℃。优选地，步骤S2中，式2-Ⅱ所示曼尼希碱与肌氨酸的摩尔比例为1:1～1:3；更优选地，式2-Ⅱ所示曼尼希碱与肌氨酸的摩尔比例为1:1～1:2；最优选地，式2-Ⅱ所示曼尼希碱与肌氨酸的摩尔比例为1:1.2。优选地，步骤S2中，所述反应在碱性试剂、缩合剂组合、非质子类有机溶剂的存在下进行；所述碱性试剂选自三乙胺、醇镁或N,N-二异丙基乙胺中的一种；所述缩合剂组合选自EDCI/HOBT(1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐/1-羟基苯并三唑)或DCC/DMAP(二环己基碳二亚胺/4-二甲氨基吡啶)中的一种本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种他达拉非杂质G的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：式Ⅰ化合物和邻氨基苯甲酸甲酯在碱性试剂存在条件下，通过克莱森缩合反应，生成式Ⅱ化合物；然后式Ⅱ化合物在酸催化条件下发生席夫碱反应，制备得到杂质G；/n

【技术特征摘要】
1.一种他达拉非杂质G的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：式Ⅰ化合物和邻氨基苯甲酸甲酯在碱性试剂存在条件下，通过克莱森缩合反应，生成式Ⅱ化合物；然后式Ⅱ化合物在酸催化条件下发生席夫碱反应，制备得到杂质G；





2.根据权利要求1所述他达拉非杂质G的制备方法，其特征在于，所述碱性试剂为氢化钠或醇钠；所述克莱森缩合反应在非极性溶剂中进行；优选地，所述非极性溶剂选自1,2-二甲氧基乙烷、石油醚、二甲苯或甲苯中的一种。


3.根据权利要求1所述他达拉非杂质G的制备方法，其特征在于，所述式Ⅰ化合物、邻氨基苯甲酸甲酯和碱性试剂的摩尔比为1:1～3:1～5。


4.根据权利要求1所述他达拉非杂质G的制备方法，其特征在于，所述式Ⅰ化合物和邻氨基苯甲酸甲酯在加热回流条件下进行反应；所述加热回流的温度为60～100℃。


5.根据权利要求1所述他达拉非杂质G的制备方法，其特征在于，所述酸为质子酸；优选地，所述质子酸选自冰醋酸、盐酸或硫酸中的一种；所述式Ⅱ化合物和酸的摩尔比为1:0.01～0.5。


6.根据权利要求1所述他达拉非杂质G的制备方法，其特征在于，所述席夫碱反应的温度为25～45℃；
所述席夫碱反应在非极性溶剂中进行；所述非极性溶剂选自1,2-二氯乙烷、二氯甲烷、乙酸乙酯或1,2-二甲氧基乙烷的一种。


7.根据权利要求1...

【专利技术属性】
技术研发人员：袁红波，杨丽芳，余盈盈，王雪姣，邹斌彬，
申请(专利权)人：株洲千金药业股份有限公司，湖南千金湘江药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：湖南;43