一种无载体型超支化大分子聚合物及制备方法技术

本发明专利技术涉及一种无载体型超支化大分子聚合物及制备方法，以两种常见的疏水性药物甲氨蝶呤和苯丁酸氮芥为基元，对这两种疏水性药物进行结构修饰改性，使其结构中分别含有动态共价键“二硫键”和“酯键”，然后以“A

A kind of no-load hyperbranched polymer and its preparation method

【技术实现步骤摘要】
一种无载体型超支化大分子聚合物及制备方法
本专利技术属于高分子材料合成领域和功能性药物的制备方法，涉及一种无载体型超支化大分子聚合物及制备方法。
技术介绍
无载体纳米药物递送系统具有载药量高，制备策略简单，结构精确，药物释放稳定等优点，已经成为纳米药物发展的主要趋势。完全去除惰性的赋形剂不仅可以使载药量达100％，极大提高治疗效果，而且可以有效的避免了因为载体引发的毒性和免疫反应。文献1“XiujuanXi,ShiqiHu,ZhuxianZhouandYouqingShenetal.Dendrimerswiththeprotocatechuicacidbuildingblockforanticancerdrugdelivery[J].JournalofMaterialsChemistryB,2016,4,5236-5245.”公开了一种以原儿茶酸单个药物为基元，构筑了具有树枝状形貌的聚合物药物，但是此方法合成路线较为繁琐，合成方法不够简单。文献2“YajunHuang,XiaokangDing,YuQi,BingranYuandFu-JianXu.Reduction-responsivemultifunctionalhyperbranchedpolyaminoglycosideswithexcellentantibacterialactivity,biocompatibilityandgenetransfectioncapability[J].Biomaterials,2016,106:134-143.”公开了一种以抗生素庆大霉素或妥布霉素或新霉素单个药物为基元，结合二硫键构筑具有树枝状形貌的聚合物药物，但是只采用了单一药物为基元，没有起到联合治疗疾病的作用。文献3“XiaopinDuan,JishengXiao,QiYinandYapingLietal.SmartpH-SensitiveandTemporal-ControlledPolymericMicellesforEffectiveCombinationTherapyofDoxorubicinandDisulfiram[J].ACSNano,2013,7(7):5858-5869.”公开了一种采用阿霉素和二硫仑两种药物联合抗癌的策略，但是采用传统的载体进行物理包覆的方法，导致体系载药率不高，药物输送不稳定等缺点。
技术实现思路
要解决的技术问题为了避免现有技术的不足之处，本专利技术提出一种无载体型超支化大分子聚合物及制备方法，以疏水性甲氨蝶呤为基元的含有“二硫键”结构和两端为两个氨基的甲氨蝶呤单体与以疏水性药物苯丁酸氮芥为基元的含有“酯键”和末端为三个羧基修饰的苯丁酸氮芥单体通过双单体法合成的无载体型超支化大分子药物的制备方法。技术方案一种无载体型超支化大分子聚合物，其特征在于结构式为：一种所述无载体型超支化大分子聚合物的制备方法，其特征在于步骤如下：步骤1：冰浴条件下，按摩尔比1:2.5～3.5混合胱胺二盐酸盐和三乙胺，以甲醇为溶剂，搅拌20～40min；称取与胱胺二盐酸盐摩尔比为1︰0.3～0.35的二碳酸二叔丁酯溶解于甲醇后逐滴滴加到反应体系之中，滴加完毕后反应4～8h；随后加入与反应溶剂体积相等的去离子水，旋转蒸发仪蒸干溶剂，并用二氯甲烷作为溶剂溶解后加入饱和氯化钠溶液萃取，将下层有机相用无水硫酸钠干燥后通过旋转蒸发将滤液浓缩，过硅胶柱，取滤液，用旋转蒸发仪旋干溶剂，在真空干燥箱之中干燥36～60h，得到的淡黄色油状液体为单端叔丁氧羰基保护氨基的胱胺；步骤2：冰浴条件下，按摩尔比1︰1.8～2.2︰1.8～2.2混合甲氨蝶呤、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐和1-羟基苯并三唑，并加入N,N-二甲基甲酰胺作为溶剂，搅拌25～35min；之后将与甲氨蝶呤摩尔量比为1︰2.3～2.7的单端叔丁氧羰基保护氨基的胱胺溶于溶剂N,N-二甲基甲酰胺中，逐滴加入反应体系后反应10～14h；反应结束后，用旋转蒸发仪蒸干溶剂得到棕黄色油状液体，加入三氯甲烷作为溶剂溶解，加入饱和碳酸氢钠溶液萃取，将下层有机相用无水硫酸钠干燥后通过旋转蒸发将滤液旋干，再加入二氯甲烷作为溶剂溶解，旋转蒸发将液体浓缩，过硅胶柱，取滤液，用旋转蒸发仪蒸干溶剂后得到黄色固体粉末，即两端叔丁氧羰基保护的甲氨蝶呤；步骤3：按摩尔比1︰0.4～0.6加入两端叔丁氧羰基保护的甲氨蝶呤和三氟乙酸，以二氯甲烷为溶剂，搅拌反应12～16h；反应结束后，用旋转蒸发仪蒸干溶剂，然后加入与溶剂二氯甲烷体积比为1︰2～2.5的1mol/L氢氧化钠溶液；最后用旋转蒸发仪旋干溶剂，在真空干燥箱中干燥46～50h，得到的黄色固体即为两端为两个氨基修饰的甲氨蝶呤单体；步骤4：按摩尔比1︰1.1～1.2︰1.1～1.2加入苯丁酸氮芥、三羟甲基氨基甲烷、2-乙氧基-1-乙氧碳酰基-1,2-二氢喹啉，以乙醇为溶剂，回流加热搅拌于55～65℃下反应10～14h；反应结束后，用旋转蒸发仪蒸干溶剂，过硅胶柱，取滤液，用旋转蒸发仪蒸干溶剂后得到白色固体粉末，即末端为三个羟基修饰的苯丁酸氮芥；步骤5：冰浴条件下，按摩尔比为1︰8～12混合末端为三个羟基修饰的苯丁酸氮芥和三乙胺，以四氢呋喃作为溶剂，搅拌30～40min；再将与三羟基苯丁酸氮芥摩尔量之比为1︰3.5～4.0的丁二酸酐溶于四氢呋喃中并逐滴加入到反应体系中，滴加完毕后搅拌反应10～14h；反应结束后，用旋转蒸发仪蒸干溶剂，加入二氯甲烷作为溶剂溶解，用饱和氯化铵溶液萃取；旋转蒸发将液体浓缩，过硅胶柱，取滤液，用旋转蒸发仪蒸干溶剂后得到白色固体粉末，即末端为三个羧基苯丁酸氮芥单体；步骤6：冰浴条件下，按摩尔比为1：2.0～2.2︰2.0～2.2︰22～27混合末端为三个羧基苯丁酸氮芥单体、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐、1-羟基苯并三唑和三乙胺，以N,N-二甲基甲酰胺作为溶剂，搅拌25～35min；之后将与末端为三个羧基苯丁酸氮芥单体摩尔量比为1︰2.8～3.2的两端为两个氨基修饰的甲氨蝶呤单体溶于溶剂N,N-二甲基甲酰胺中，逐滴加入反应体系后反应70～75h；反应结束后，加入与反应液体积相同的去离子水，旋转蒸发将液体浓缩，然后将其转移到截留分子量为5000的透析袋在N,N-二甲基甲酰胺中透析2～3d；之后，旋转蒸发将液体进一步浓缩，加入浓缩后反应溶液体积25～35倍的冰四氢呋喃沉淀，得到棕黄色的固体即无载体型超支化大分子聚合物。所述步骤1、2、3、5中所述萃取操作是指在分液漏斗中，将有机相与相应水溶液充分混合之后，收集有机相并重复三次。所述步骤4中所述回流加热是指在恒温油浴条件下，单口瓶瓶口加上冷凝回流管并通冷凝水。所述步骤6中所述滴加两端为两个氨基修饰的甲氨蝶呤单体的时间持续为15～20min。所述步骤6中所述冰四氢呋喃是指：将四氢呋喃置于-18℃～-22℃冰箱冷冻室放置30min～1h后所得。有益效果本专利技术提出的本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种无载体型超支化大分子聚合物，其特征在于结构式为：/n

【技术特征摘要】
1.一种无载体型超支化大分子聚合物，其特征在于结构式为：





2.一种权利要求1所述无载体型超支化大分子聚合物的制备方法，其特征在于步骤如下：
步骤1：冰浴条件下，按摩尔比1:2.5～3.5混合胱胺二盐酸盐和三乙胺，以甲醇为溶剂，搅拌20～40min；称取与胱胺二盐酸盐摩尔比为1︰0.3～0.35的二碳酸二叔丁酯溶解于甲醇后逐滴滴加到反应体系之中，滴加完毕后反应4～8h；随后加入与反应溶剂体积相等的去离子水，旋转蒸发仪蒸干溶剂，并用二氯甲烷作为溶剂溶解后加入饱和氯化钠溶液萃取，将下层有机相用无水硫酸钠干燥后通过旋转蒸发将滤液浓缩，过硅胶柱，取滤液，用旋转蒸发仪旋干溶剂，在真空干燥箱之中干燥36～60h，得到的淡黄色油状液体为单端叔丁氧羰基保护氨基的胱胺；
步骤2：冰浴条件下，按摩尔比1︰1.8～2.2︰1.8～2.2混合甲氨蝶呤、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐和1-羟基苯并三唑，并加入N,N-二甲基甲酰胺作为溶剂，搅拌25～35min；之后将与甲氨蝶呤摩尔量比为1︰2.3～2.7的单端叔丁氧羰基保护氨基的胱胺溶于溶剂N,N-二甲基甲酰胺中，逐滴加入反应体系后反应10～14h；反应结束后，用旋转蒸发仪蒸干溶剂得到棕黄色油状液体，加入三氯甲烷作为溶剂溶解，加入饱和碳酸氢钠溶液萃取，将下层有机相用无水硫酸钠干燥后通过旋转蒸发将滤液旋干，再加入二氯甲烷作为溶剂溶解，旋转蒸发将液体浓缩，过硅胶柱，取滤液，用旋转蒸发仪蒸干溶剂后得到黄色固体粉末，即两端叔丁氧羰基保护的甲氨蝶呤；
步骤3：按摩尔比1︰0.4～0.6加入两端叔丁氧羰基保护的甲氨蝶呤和三氟乙酸，以二氯甲烷为溶剂，搅拌反应12～16h；反应结束后，用旋转蒸发仪蒸干溶剂，然后加入与溶剂二氯甲烷体积比为1︰2～2.5的1mol/L氢氧化钠溶液；最后用旋转蒸发仪旋干溶剂，在真空干燥箱中干燥46～50h，得到的黄色固体即为两端为两个氨基修饰的甲氨蝶呤单体；
步骤4：按摩尔比1︰1.1～1.2︰1.1～1.2加入苯丁酸氮芥、三羟甲基氨基甲烷、2-乙氧基-1-乙氧碳酰基-1,2-二氢喹啉，以乙醇为溶剂，回流加热搅拌于55～65℃下反应10～14h；反应结束...

【专利技术属性】
技术研发人员：田威，刘程飞，庞俊，李鹏翔，李慧鑫，
申请(专利权)人：西北工业大学，
类型：发明
国别省市：陕西;61