一种中间体、及制备方法和用途技术

本发明专利技术提供了一种中间体、及制备方法及应用。通过所述中间体可以得到高纯度的

An intermediate, preparation method and Application

【技术实现步骤摘要】
一种中间体、及制备方法和用途
本专利技术属涉及医药、化学合成领域，具体地，本专利技术涉及到一种中间体、及制备方法和用途。
技术介绍
恶性肿瘤是严重危害人类健康和生命的重大疾病，目前对恶性肿瘤的治疗主要是通过放射治疗或者化学治疗。硼中子捕获治疗(BoronNeutronCaptureTherapy,BNCT)是利用发生在肿瘤细胞内的核反应摧毁癌细胞。利用含硼(10B)药物对热中子具有高捕获截面的特性，借由10B(n,α)7Li中子捕获及核分裂反应产生4He和7Li两个重荷电粒子。两荷电粒子的平均能量约为2.33MeV，具有高线性转移(LinearEnergyTransfer,LET)、短射程特征，α粒子的线性能量转移与射程分别为150keV/μm、8μm，而7Li重荷粒子则为175keV/μm、5μm，两粒子的总射程约相当于一个细胞大小，因此对于生物体造成的辐射伤害能局限在细胞层级，当含硼药物选择性地聚集在肿瘤细胞中，搭配适当的中子射源，便能在不对正常组织造成太大伤害的前提下，达到局部杀死肿瘤细胞的目的。因硼中子捕获治疗的成效取决于肿瘤细胞位置含硼药物浓度和热中子数量，故又被称为二元放射线癌症治疗(binarycancertherapy)；由此可知，除了中子源的开发，含硼药物的开发在硼中子捕获治疗的研究中占有重要角色。(10B)二羟硼基-L-苯丙氨酸(4-(10B)borono-L-phenylalanine，L-10BPA)是一种用于BNCT治疗癌症的含硼药物，其对于多种恶性肿瘤，如多行性胶质母细胞瘤(glioblastomamultiforme)、黑色素细胞瘤(melanoma)等疾病具有很好的疗效。BNCT治疗方案的制定需要根据18F-BPA(2-氟-4-二羟硼基-L-苯丙氨酸)的肿瘤靶向结果指导，使用正电子放射性核素18F标记的BPA结合正电子断层造影法(PET)来对脑瘤以及其它类型的实体瘤进行诊断。CN105916836A公开了一种2-氟-4-二羟硼基-L-苯丙氨酸的制造方法和2-氟-4-二羟硼基-L-苯丙氨酸的前体。该专利通过18F离子取代苯环上的离去基团，得到18F标记的卤素取代的苯丙氨酸化合物后，再通过偶联反应得到18F-BPA。CN105348309B在苯环上标记18F后，通过苯环上的醛基与苯基唑啉酮反应，得到18F-BPA。CN102887913B通过18F离子取代苯环上的硝基，得到18F标记的碘取代的苯丙氨酸化合物后，再通过偶联反应得到18F-BPA。上述方法均是在18F标记之后再进行硼酸酯的取代反应，反应步骤多，制备时间长。由于18F的半衰期大约为110min，标记18F之后，如何简化制备步骤、缩短制备时间是一项极具意义和挑战的研究，关系到其合成的放化产率和应用限制。因此开发一种满足临床需要的简单高效、反应条件温和、产率高的制备方法对于18F-BPA的应用极为重要。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种中间体、其制备方法和制备2-氟-4-二羟基硼基-苯丙氨酸(18F-BPA)的用途。所述的合成18F-BPA的方法，简化了在18F标记之后的合成步骤，所述方法简单高效，收率高，产物纯度高，提高了其合成的放化产率。本专利技术的第一方面，提供了一种中间体I，所述中间体I具有结构：其中，R1、R2为卤素或R1、R2为硼酸基或可水解为硼酸基的取代基；R3和R4各自独立地为氢或氨基的保护基或与氨基共同形成用于保护氨基的亚氨基；R5为氢或羧基的保护基。其中，所述所述中间体I包括两种构型：在另一优选例中，所述中间体包括中间体I-1和中间体I-2，所述中间体I-1具有结构：所述中间体I-2具有结构：所述化合物I-2包括L构型和D构型所述X1、X2为卤素，优选地，所述X1、X2为氯、溴或碘；B表示硼，优选为10硼；R10和R20为OH或与它们连接的硼原子一起代表可水解为硼酸基的取代基，优选为硼酸频哪醇酯基；R3和R4分别为氢、氨基的保护基或与氨基共同形成用于保护氨基的亚氨基；R5为氢或羧基的保护基。在另一优选例中，所述R3、R4作为氨基的保护基包括烷氧羰基类保护基、酰基类保护基、烷基类保护基。优选地，R3、R4作为氨基的保护基还包括选自下组的取代基：苄氧羰基、叔丁氧羰基、笏甲氧羰基、烯丙氧羰基、三甲基硅乙氧羰基、甲(或乙)氧羰基、邻苯二甲酰基、对甲苯磺酰基、三氟乙酰基、邻(对)硝基苯磺酰基、特戊酰基、苯甲酰基、三苯甲基、2,4-二甲氧基苄基、对甲氧基苄基、苄基。在另一优选例中，R3和R4作为氨基的保护基一起与N形成C＝N键；优选地，-NR3R4为在另一优选例中，所述可水解为硼酸基的取代基为硼酸酯基。本申请中硼优选为10硼。在另一优选例中，所述羧基的保护基包括：取代或未取代的C1-20烷基。所述取代基包括苯基、卤素、硝基、羟基、甲氧基。优选地，所述羧基的保护基为C1-10烷基、苯基、苄基。优选地，所述羧基的保护基包括：取代或未取代的C1-C20烷基；所述取代基包括苯基、卤素、硝基、羟基、甲氧基；优选为C1-C10烷基、苯基、苄基。优选地，所述羧基的保护基还包括：甲基、乙基、异丙基、叔丁基、二苯甲基、苄基、对硝基苄基、对甲氧基苄基、4-吡啶苄基、三氯乙基、甲基硫代乙基、对甲苯磺酰乙基、对硝基苯基硫代乙基、苯基、苄基。在另一优选例中，所述中间体I选自下列化合物：在本专利技术第二方面，提供了一种制备如本专利技术第一方面所述的中间体的方法，所述方法包括：ii)中间体I-1与硼酸或硼酸酯反应得到中间体I-2其中，X1、X2为卤素，优选地，所述X1、X2为氯、溴或碘；B表示硼，优选为10硼；R10和R20为OH或与它们连接的硼原子一起代表可水解为硼酸基的取代基，优选为硼酸频哪醇酯基；R3和R4分别为氢、氨基的保护基或与氨基共同形成用于保护氨基的亚氨基；R5为氢或羧基的保护基。在另一优选例中，所述中间体I-1与硼酸或硼酸酯在氮气保护下反应。在另一优选例中，所述中间体I-1与硼酸或硼酸酯在20-100℃条件下反应，优选地为50-100℃。所述钯催化剂没有特别的限制。优选地，所述钯催化剂选自下组：三(二亚苄基丙酮)二钯(Pd2(dba)3)、四(三苯基膦)钯(Pd(PPh3)4)、醋酸钯、氯化钯、二氯二(三苯基膦)钯、三氟醋酸钯、三苯基膦醋酸钯、[1,1`-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯、双(三邻苯甲基膦)二氯化钯、1,2-二(二苯基膦基)乙烷二氯化钯，或其组合物。所述的硼酸酯没有特别的限制。优选地，所述硼酸酯选自下组：联硼酸频哪醇酯、联邻苯二酚硼酸酯、联(3,3-二甲基-2,4-戊二醇)硼酸酯、三乙醇胺硼酸酯、硼酸三甲酯、硼酸三异丙酯、硼酸三乙酯、硼酸三丁酯、联硼酸新戊二醇酯，或其组合。在另一优选例中，所述卤素为氯、溴或碘。在另一优选例中，所述方法还包括：i本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种中间体I，其特征在于，所述中间体I具有结构/n

【技术特征摘要】
20180817 CN 2018109407083;20181205 CN 2018114786151.一种中间体I，其特征在于，所述中间体I具有结构

其中
R1、R2为卤素或R1、R2为硼酸基或可水解为硼酸基的取代基；
R3、R4分别为氢、氨基的保护基或与氨基共同形成用于保护氨基的亚氨基；
R5为氢或羧基的保护基；
优选地，所述中间体I包括其两种构型：





2.如权利要求1所述的中间体I，其特征在于，所述中间体I包括中间体I-1和I-2，所述中间体I-1具有结构：



所述中间体I-2具有结构：



其中，
X1、X2为卤素；
B表示硼，优选为10硼；
R10和R20为OH或与它们连接的硼原子一起代表可水解为硼酸基的取代基；
R3和R4分别为氢、氨基的保护基或与氨基共同形成用于保护氨基的亚氨基；
R5为氢或羧基的保护基。


3.如权利要求1或2所述的中间体I，其特征在于，所述可水解为硼酸基的取代基为硼酸酯基，优选为硼酸频哪醇酯基；R3和R4包括烷氧羰基类保护基、酰基类保护基、烷基类保护基；R5包括取代或未取代的C1-20烷基，优选为叔丁基。


4.如权利要求1-3任一所述的中间体I，其特征在于，所述中间体I选自下列化合物：





5.制备如权利要求1-3任一所述的中间体I的方法，其特征在于，所述方法包括：
ii)中间体I-1与硼酸或硼酸酯反应得到中间体I-2



其中，
X1、X2为卤素，优选...

【专利技术属性】
技术研发人员：李世红，何静，蔡飞，闫恒，
申请(专利权)人：南京中硼联康医疗科技有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32