稳定细胞骨架系统在视网膜色素变性疾病治疗中的应用技术方案

本发明专利技术公开了稳定细胞骨架系统在视网膜色素变性疾病治疗中的应用。具体地，本发明专利技术提供了一类与稳定细胞骨架有关的化合物的用途，它们被用于制备(i)预防和/或治疗视网膜色素变性的药物；(ii)防止或延缓视网膜的感光细胞退化或细胞死亡的药物。本发明专利技术的化合物和药物可有效延缓或阻止视网膜感光细胞的退化与凋亡，从而为治疗视网膜色素变性疾病提供了全新的治疗途径和方案。

Application of stable cytoskeleton system in the treatment of retinitis pigmentosa

【技术实现步骤摘要】
稳定细胞骨架系统在视网膜色素变性疾病治疗中的应用
本专利技术涉及生物技术和医疗领域，更具体地涉及稳定细胞骨架系统在视网膜色素变性疾病治疗中的应用。
技术介绍
视网膜色素变性(retinitispigmentosa)是一类以视网膜感光细胞或黑色素上皮细胞功能异常及变性为主要特征的遗传性的视网膜变性疾病。由于基因的突变导致视网膜中的视杆细胞与视锥细胞退化死亡，在人群中的发病率为1/4000，在我国患病率更高约为1/1000。视网膜色素变性通常是慢性及进行性的。疾病的初始阶段表现为夜盲症，然后逐步发展到视野缩小，最终导致失明。在病变的早期，分布于周边负责暗光下视力的视杆细胞逐渐变性，患者在暗光下的视力逐渐减弱，表现为夜盲；随着病变发展到中期，视杆细胞大量缺失导致周边视野逐渐缺失，视野缩小；病变到后期时，富集于中央凹负责色觉感受的视锥细胞进一步凋亡，中央视野也逐步缺失，最终视杆细胞与视锥细胞都消失而致盲。视网膜色素变性列入了我国120种罕见病名录中，是一种遗传性疾病，目前还没有有效的治疗手段。对于患者，现在常用的治疗方法为避免光刺激或者补充维生素A来减缓感光细胞凋亡的速率，效果十分有限。目前已经发现有50多种基因的突变与此疾病相关。这些基因发生突变以后导致蛋白质失去功能或部分失去功能、影响别的蛋白质的功能或者产生对细胞有害的功能，从而影响到视网膜中的感光细胞(视杆细胞与视锥细胞)。由于许多基因的突变都可以导致视网膜色素变性，因此，针对单一靶基因的治疗方法也就只能治疗这一个基因突变产生的视网膜色素变性，难以保证对别的基因突变引起的视网膜色素变性也有效。虽然利用干细胞技术来治疗视网膜色素变性是一种新的技术途径，然而目前也还没有取得实质性的突破。由于干细胞治疗的技术复杂性，以及干细胞本身的一些特点，使得干细胞治疗真正走入临床应用仍需要在疗效以及安全性方面取得实质性的突破。综上所述，本领域迫切需要开发新的能够有效延缓或阻止视网膜感光细胞的退化与凋亡，进而有效治疗视网膜色素变性疾病的药物和方法。
技术实现思路
本专利技术的目的就是提供一种可有效延缓或阻止视网膜感光细胞的退化与凋亡，进而有效治疗视网膜色素变性疾病的药物和方法。在本专利技术的第一方面，提供了一种(或一类)化合物或物质的用途，其特征在于，所述的化合物或物质被用于制备(i)预防和/或治疗视网膜色素变性的药物；和/或(ii)防止或延缓视网膜的感光细胞退化或死亡的制剂或药物；其中，所述化合物或物质选自下组：(a)高尔基体碎片化抑制剂；(b)微管骨架稳定剂；(c)微管蛋白乙酰化促进剂；(d)MAP1B蛋白或其促进剂；(e)Hsp90α或其促进剂；或其组合。在另一优选例中，所述的感光细胞选自下组：视杆细胞、视锥细胞、或其组合。在另一优选例中，所述的视网膜色素变性是哺乳动物(如人)的视网膜色素变性。在另一优选例中，所述的感光细胞是人的感光细胞。在另一优选例中，所述的化合物包括：小分子化合物、核酸、多肽、抗体、或其组合。在另一优选例中，所述的化合物是微管蛋白乙酰化促进剂。在另一优选例中，所述的微管蛋白乙酰化促进剂选自下组：去乙酰化酶的抑制剂。较佳地，所述微管蛋白乙酰化促进剂为组蛋白去乙酰酶HDAC或其它对微管蛋白质有去乙酰化作用的去乙酰化酶的抑制剂。在另一优选例中，所述的去乙酰化酶的抑制剂选自下组：曲古柳菌素A(trichostatin)、抗去乙酰化酶的抗体、抑制去乙酰化酶表达的miRNA、或其组合。在另一优选例中，所述的化合物不是Hsp90α或其促进剂。在另一优选例中，所述的化合物不是Hsp90β或其促进剂。在另一优选例中，所述的化合物是MAP1B蛋白或其促进剂。在另一优选例中，所述的化合物是MAP1B蛋白的泛素化抑制剂。在另一优选例中，所述的药物包括眼用制剂。在另一优选例中，所述药物的剂型包括眼药水、针剂(如眼周和眼内注射液)、眼用凝胶或眼药膏。在本专利技术的第二方面，提供了一种药物组合物，其特征在于，它含有：(a)活性成分，所述活性成分选自下组：(a1)微管蛋白乙酰化促进剂；(a2)MAP1B蛋白或其促进剂；或其组合；和(b)药学上可接受的载体或赋形剂。在另一优选例中，所述组合物的剂型为眼药水、针剂(如眼周和眼内注射液)、眼用凝胶或眼药膏。在另一优选例中，所述药物组合物为缓释剂型。在另一优选例中，所述的微管蛋白乙酰化促进剂包括：去乙酰化酶的抑制剂；较佳地，为组蛋白去乙酰酶HDAC或其它对微管蛋白质有去乙酰化作用的去乙酰化酶的抑制剂。在另一优选例中，所述的去乙酰化酶的抑制剂选自下组：曲古柳菌素A(trichostatin)、抗去乙酰化酶的抗体、抑制去乙酰化酶表达的miRNA、或其组合。在另一优选例中，所述的活性成分不是Hsp90α或其促进剂。在另一优选例中，所述的活性成分不是Hsp90β或其促进剂。在另一优选例中，所述的药物组合物用于预防和/或治疗视网膜色素变性。在另一优选例中，所述的药物组合物用于防止或延缓视网膜的感光细胞退化或死亡。在本专利技术的第三方面，提供了一种分离的或纯化的复合物，其特征在于，所述的复合物是Hsp90α和MAP1B形成的复合物。在另一优选例中，所述的复合物的分子量为约350KDa。在本专利技术的第四方面，提供了本专利技术第三方面所述的复合物的用途，它用于制备筛选治疗视网膜色素变性的药物的制剂；或用于筛选治疗视网膜色素变性的药物。在本专利技术第五方面，提供了一种筛选视网膜色素变性的候选治疗药物的方法，包括步骤：(a)提供一实验组和一对照组，其中，实验组和对照组的实验条件相同，不同点在于在实验组还施用测试化合物；(b)观察实验组和对照组中的选自下组的一个或多个指标，并进行比较：(b1)Hsp90α-MAP1B复合物的数量；(b2)高尔基体碎片化程度；(b3)微管骨架稳定化程度；(b4)微管蛋白乙酰化程度；(b5)MAP1B蛋白的数量和/或活性；(b6)MAP1B蛋白的泛素化程度；(b7)Hsp90α蛋白的数量和/或活性；(c)如果出现一个或多个预期的指标结果，则提示所述的测试化合物是视网膜色素变性的候选治疗药物，其中，所述的预期的指标结果的定义如下：(b1)对于Hsp90α-MAP1B复合物的数量，实验组的实验结果显著高于对照组的实验结果；(b2)对于高尔基体碎片化程度，实验组的实验结果显著低于于对照组的实验结果；(b3)对于微管骨架稳定化程度，实验组的实验结果显著高于对照组的实验结果；(b4)对于微管蛋白乙酰化程度，实验组的实验结果显著高于对照组的实验结果；(b5)对于MAP1B蛋白的数量和/或活性，实验组的实验结果显著高于对照组的实验结果；(b6)对于MAP1B蛋白的泛素化程度，实验组的实验结果显著低本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种化合物或物质的用途，其特征在于，所述的化合物或物质被用于制备(i)预防和/或治疗视网膜色素变性的药物；和/或(ii)防止或延缓视网膜的感光细胞退化或死亡的制剂或药物；/n其中，所述化合物或物质选自下组：(a)高尔基体碎片化抑制剂；(b)微管骨架稳定剂；(c)微管蛋白乙酰化促进剂；(d)MAP1B蛋白或其促进剂；(e)Hsp90α或其促进剂；或其组合。/n

【技术特征摘要】
1.一种化合物或物质的用途，其特征在于，所述的化合物或物质被用于制备(i)预防和/或治疗视网膜色素变性的药物；和/或(ii)防止或延缓视网膜的感光细胞退化或死亡的制剂或药物；
其中，所述化合物或物质选自下组：(a)高尔基体碎片化抑制剂；(b)微管骨架稳定剂；(c)微管蛋白乙酰化促进剂；(d)MAP1B蛋白或其促进剂；(e)Hsp90α或其促进剂；或其组合。


2.一种药物组合物，其特征在于，它含有：
(a)活性成分，所述活性成分选自下组：(a1)微管蛋白乙酰化促进剂；(a2)MAP1B蛋白或其促进剂；或其组合；和
(b)药学上可接受的载体或赋形剂。


3.如权利要求2所述的药物组合物，其特征在于，所述组合物的剂型为眼药水、针剂(如眼周和眼内注射液)、眼用凝胶或眼药膏。


4.如权利要求2所述的药物组合物，其特征在于，所述的微管蛋白乙酰化促进剂包括：去乙酰化酶的抑制剂；较佳地为组蛋白去乙酰酶HDAC或其它对微管蛋白质有去乙酰化作用的去乙酰化酶的抑制剂。


5.一种分离的或纯化的复合物，其特征在于，所述的复合物是Hsp90α和MAP1B形成的复合物。


6.如权利要求5所述的复合物的用途，其特征在于，用于制备筛选治疗视网膜色素变性的药物的制剂。


7.一种筛选视网膜色素变性的候选治疗药物的方法，其特征在于，包括步骤：
(a)提供一实验组和一对照组，其中，实验组和对照组的实验条件相同，不同点在于在实验组还施用测试化合物；
(b)观察实验组和对照组中的选自下组的一个或多个指标，并进行比较：
(b1)Hsp90α-MAP1B复合物的数量；
(b2)高尔基体碎片化程度；
(b3)微管骨架稳定化程度；
(b...

【专利技术属性】
技术研发人员：廖侃，武渊，郑秀丹，周旻，
申请(专利权)人：中国科学院上海生命科学研究院，复旦大学附属眼耳鼻喉科医院，
类型：发明
国别省市：上海;31