包含高度浓缩的α-1蛋白酶抑制剂的组合物以及用于获得其的方法技术

本发明专利技术涉及包含高度浓缩的α‑1蛋白酶抑制剂的组合物以及用于获得其的方法。组合物包含大于或等于100mg/ml的浓度的高度浓缩的α‑1蛋白酶抑制剂(A1PI)。药物组合物可以由这些组合物制备。药物组合物可以适合用于皮下施用。高度浓缩的A1PI溶液可以通过单程切向流过滤(SPTFF)获得。

Composition containing highly concentrated \u03b1 - 1 protease inhibitor and method for obtaining it

【技术实现步骤摘要】
包含高度浓缩的α-1蛋白酶抑制剂的组合物以及用于获得其的方法背景领域本公开内容涉及药物产品的领域。本文中的某些实施方案涉及可以用于许多治疗适应症(therapeuticindication)的包含高度浓缩的α-1-蛋白酶抑制剂(A1PI)的组合物，以及用于获得该组合物的方法。相关技术描述α-1-蛋白酶抑制剂(A1PI)，还被称为α-1-抗胰蛋白酶(AAT)或α1-抗胰蛋白酶，是对多种细胞蛋白酶起作用的蛋白酶抑制剂。A1PI通过抑制中性粒细胞弹性蛋白酶作用(neutrophilelastaseaction)以及通过其他机制在组织内稳态(tissuehomeostasis)中起主要作用。先天性缺乏A1PI允许中性粒细胞弹性蛋白酶的不受控的活性以及随后弹性蛋白的降解，弹性蛋白是向组织、特别是肺赋予弹性的必需蛋白质。缺少弹性蛋白可能导致呼吸系统并发症，例如肺气肿和肝硬化。长期静脉内(IV)施用A1PI来治疗AAT缺乏症是繁重的，需要专业的协助(在患者的家中或在诊所、医院等中施用)，并且可以引起即时过敏反应(immediatehypersensitivereaction)。为了克服所述问题，专利技术人已经为包含高度浓缩的A1PI的新颖产品开发了新的浓缩工艺和新的制剂。本专利技术中详述的浓缩制剂能够实现更宽范围的肠胃外施用，其可以包括静脉内施用、皮下施用、气雾剂施用和皮内施用。该产品能够满足以下长期存在的未满足的需求：在没有支持性医疗保健专业人员的情况下使给药更易于由患者在家施用，由此降低治疗成本，并且适合于长期治疗。本专利技术的专利技术人不知道用于获得具有高于100mg/ml的浓度的A1PI的任何现有技术方法。试图使用常规的平盒式(flatcassette)切向流过滤(TFF)来提高A1PI的浓度导致即使使用少量缓冲盐也产生不可接受的高水平聚集物。本专利技术人已经令人惊讶地发现，使用修改的切向流超滤方法可以在已经相对于水来渗滤A1PI以除去所有工艺盐(processsalt)之后、在单程切向流过滤(single-passtangentialflowfiltration)(SPTFF)中将A1PI浓缩至至少10％(w/v，100mg/ml)，所述修改的切向流超滤方法使用与常规的超滤/渗滤(UFDF)步骤相同的膜类型和分子量截止值(MWCO)，但在降低的流量、更高的跨膜压力(TMP)和更大的膜面积操作以增加流径长度(flow-pathlength)。本专利技术人已经令人惊讶地发现，使用相对于注射用水(WFI)的SPTFF的另外的步骤，可以获得至少100mg/ml的A1PI的浓度，并且所述溶液可以随后用不带电荷的赋形剂来配制，以实现等渗条件。这使得能够用不带电荷的赋形剂来配制浓缩的A1PI以调节同渗质量摩尔浓度(osmolality)，同时解决了先前用带电荷的赋形剂的差的稳定性性能。概述本公开内容的实施方案提供了组合物，该组合物包含在水溶液中的α-1蛋白酶抑制剂(A1PI)，其中A1PI的浓度大于或等于100mg/ml，优选地大于或等于150mg/ml，更优选地大于或等于200mg/ml。在一些优选的实施方案中，包含A1PI的组合物还包含一种或更多种不带电荷的赋形剂。术语“不带电荷的赋形剂”意指所述赋形剂在接近中性的pH不存在一个或更多个净电荷。在一些优选的实施方案中，一种或更多种不带电荷的赋形剂是以实现等渗性(isotonicity)所需的浓度，所述等渗性即在220mOsm/kgH2O和410mOsm/kgH2O之间，优选地约300mOsm/kgH2O。在一些优选的实施方案中，一种或更多种不带电荷的赋形剂选自由氨基酸、糖和多元醇组成的清单，包括山梨醇、丝氨酸、海藻糖、丙氨酸、蔗糖和甘露醇及其组合。更优选地，一种或更多种不带电荷的赋形剂是丙氨酸、山梨醇或海藻糖及其组合。在一些优选的实施方案中，所述不带电荷的赋形剂在组合物中是以约120mM的浓度，以实现可接受的同渗质量摩尔浓度。在一些实施方案中，药物组合物可以被施用至需要其的患者。本公开内容的另一个实施方案提供了包含上述组合物和药学上可接受的载体的药物组合物。在一些实施方案中，药物组合物被配制用于静脉内施用、皮下施用、气雾剂施用或皮内施用，优选地用于皮下施用。在一些实施方案中，药物组合物被封装在纳米颗粒中，或其包含延时释放聚合物(time-releasepolymer)。本公开内容的另一个实施方案提供了用于制备上述组合物的方法，该方法包括通过由SPTFF浓缩A1PI的初始溶液来制备A1PI的溶液。在一些实施方案中，提供了用于通过SPTFF制备A1PI的溶液的方法，其中A1PI的最终浓度是至少100mg/ml，优选地至少150mg/ml，更优选地至少200mg/ml。在一些实施方案中，用于通过SPTFF来制备A1PI的溶液的方法相对于注射用水(WFI)进行。在一些实施方案中，用于制备A1PI的浓缩溶液的方法包括在SPTFF步骤之后，用一种或更多种不带电荷的赋形剂配制，所述不带电荷的赋形剂选自由以下组成的清单：山梨醇、丝氨酸、海藻糖、丙氨酸、蔗糖和甘露醇及其组合。更优选地，一种或更多种不带电荷的赋形剂是丙氨酸、山梨醇或海藻糖及其组合。在不使用缓冲剂而是通过添加制剂赋形剂后的调节的情况下，将pH控制为接近中性(约6.6至7.4)，并且在整个储存过程中保持稳定。附图说明图1示出了方法的实施方案，其中将SPTFF步骤和制剂添加到现有技术工艺。图2示出了B22相对于来自自相互作用色谱法(self-interactingchromatography)(SIC)实验的赋形剂类型。图3示出了对于在40℃的A1PI20％制剂的聚集物百分比相对于天数。图4示出了在5℃储存在小瓶中的A1PI的液体制剂中通过尺寸排阻高效液相色谱法(SE-HPLC)测量的聚集物百分比。图5示出了以0.12M的A1PI的不同制剂的ζ电位(ZetaPotential)相对于pH。详述当前，A1PI溶液是可商购的(Prolastin-C，Grifols；Glassia，Shire；Zemaira，CSL；Aralast，Baxter)以治疗人类先天性蛋白质缺乏症(α-1抗胰蛋白酶缺乏症(AATD))。所有这些产品共同具有的一个限制是，它们包含以相对低浓度(约20mg/ml至50mg/ml)的A1PI。由于这个原因，它们作为治疗剂的唯一合适的施用途径一直是每周一次的静脉内注射。长期静脉内施用A1PI来治疗AATD是繁重的，需要专业的协助，并且可能引起即时过敏反应。因此，存在对于以下的长期未满足的需求：在没有协助性医疗保健专业人员的情况下使给药更易于由患者在家施用，这将相当大地降低治疗成本并且将使其适合于长期治疗。为了能够实现更广泛范围的肠胃外施用途径，应当增加产品中的A1PI的浓度。然而，基于当前的A1PI纯化方法，用现有的制剂不可能生产稳定的浓缩的液体A1P本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种组合物，包含水溶液中的α1-蛋白酶抑制剂(A1PI)，其中A1PI的浓度大于或等于100mg/ml。/n

【技术特征摘要】
20180802 US 62/713,6731.一种组合物，包含水溶液中的α1-蛋白酶抑制剂(A1PI)，其中A1PI的浓度大于或等于100mg/ml。


2.如权利要求1所述的组合物，其中A1PI的浓度大于或等于150mg/ml。


3.如权利要求1或2所述的组合物，其中A1PI的浓度大于或等于200mg/ml。


4.如权利要求1至3所述的组合物，其中还包含一种或更多种不带电荷的赋形剂。


5.如权利要求4所述的组合物，其中所述一种或更多种不带电荷的赋形剂是以实现在220mOsm/kgH2O和410mOsm/kgH2O之间的同渗质量摩尔浓度的浓度。


6.如权利要求5所述的组合物，其中所述一种或更多种不带电荷的赋形剂是以实现约300mOsm/kgH2O的同渗质量摩尔浓度的浓度。


7.如权利要求1至6所述的组合物，其中所述一种或更多种不带电荷的赋形剂选自由以下组成的组：山梨醇、丝氨酸、海藻糖、丙氨酸、蔗糖和甘露醇及其组合。


8.如权利要求7所述的组合物，其中所述一种或更多种不带电荷的赋形剂选自由以下组成的组：山梨醇、海藻糖、丙氨酸及其组合。


9.一种药物组合物，包含根据权...

【专利技术属性】
技术研发人员：詹姆斯·雷贝尔，查尔斯·米勒，安东尼·克洛什，埃里克·奥尔盖耶，托马斯·P·齐默尔曼，K·维，米歇尔·圣彼得，凯利·格兰西，
申请(专利权)人：基立福环球运营有限公司，
类型：发明
国别省市：爱尔兰;IE