一种薄荷脑脂质体及其制备方法和应用技术

本发明专利技术提供了一种薄荷脑脂质体及其制备方法和应用，属于鼻腔给药技术领域，所述薄荷脑脂质体包括以下重量份的原料：薄荷脑10～20份，胆固醇20～40份，大豆卵磷脂100～200份；所述薄荷脑包裹于脂质体的夹层中。本发明专利技术中所述薄荷脑脂质体能够作为鼻腔给药的辅助用药，在鼻腔给药之前预给予所述薄荷脑脂质体，能够明显增加给药组药物在脑部及主要鼻‑脑通路，包括脑部、嗅球、三叉神经中蓄积；有利于药物经鼻腔通往脑部的传递。

A menthol liposome and its preparation and Application

【技术实现步骤摘要】
一种薄荷脑脂质体及其制备方法和应用
本专利技术属于鼻腔给药
，尤其涉及一种薄荷脑脂质体及其制备方法和应用。
技术介绍
脑是人体的重要器官，很多疾病的发生都与脑组织病变有关，例如中枢神经系统疾病(帕金森病、老年性痴呆、神经衰弱和癫痫)、脑血管病变、脑肿瘤、脑部细菌感染和病毒感染等。老年性痴呆是以记忆力和认知功能衰退为临床特征的神经退行性疾病，主要分为阿尔兹海默病、额颞叶痴呆、帕金森病痴呆和血管性痴呆，其中以阿尔兹海默病最为多见。近年来，老年性痴呆的发病率呈逐年上升趋势，已成为继心脑血管疾病、癌症之后的第三位致死病因。据统计，我国65岁以上人群中，老年性痴呆的患病率已超过5％，帕金森病在50岁以上的人群中病发率达1～2％，目前尚缺乏有效的治疗药物和方法。因此，脑病正在越来越严重地威胁着人类健康。血液系统与脑组织间存在一种屏障系统-血脑屏障(bloodbrainbarrier，BBB)，为脑组织营造了一个相对稳定的内环境，保障中枢神经系统(centralnervoussystem，CNS)的正常生理功能。然而对于脑部疾病而言，药物需要到达作用部位才能发挥药效。尽管许多药物具有中枢神经活性，但血脑屏障阻碍了其进入病变部位，故而无法发挥作用。据统计，目前临床使用的药物中，约有98％的小分子化学药物和几乎100％的大分子药物都难以入脑，给脑部疾病的治疗造成很大困难。为了减弱血脑屏障的作用，提高脑内药物浓度，国内外研究者采用了各种方法：通过颈动脉输注高渗性物质或血管活性物质，使BBB细胞间隙暂时性增大，提高药物入脑量；利用超声等物理手段扰乱BBB，从而提高药物脑内递送。另外，脑内植入、脑室注射、鞘内注射等介入性脑内递药技术也可以直接增加脑内药物浓度。但上述方法造价高、安全性差、易造成脑部感染和外科损伤，因此不能广泛被采用。目前研究的热点是以化学为基础的脑靶向递药系统，如制备脂溶性较高的前体药物或药物传递系统，药物主要以被动扩散的方式透过BBB；或以生物学为基础的脑靶向递药系统，药物主要通过受体介导、吸附介导或转运体介导的方式实现跨BBB转运。但这些给药方法一般需要注射给药，长期使用不便，患者的依从性较差。因此亟需寻找新的给药途径和方法，将药物高效转运入脑，提高药物的生物利用度及脑靶向性，进一步提高脑部疾病的治疗效果。鼻腔给药可有效地突破血脑屏障的限制，将药物靶向递送至脑内，为脑部疾病的治疗提供了一条行之有效的给药途径。传统医学理论认为鼻与脑息息相关。“脑主七窍，七窍赖脑神以支配”，鼻为七窍之一，故脑主鼻窍，鼻窍赖脑神以支配。脑为元神之府，为人体之最高主宰，主藏神，统诸神，主任物，主调节，司思维，司明辨。早在汉代张仲景就采用“薤捣汁，灌鼻中”的方法，发挥开窍回苏的急救作用；《本草纲目》：“头风疼痛……先涂姜汁在鼻，立愈”；《本草纲目拾遗》在描述中药路路通功用时云:“辟瘴却瘟。明目除湿，舒经络拘挛。周身痹痛，手脚及腰痛，焚之嗅其烟气，皆愈”。现代医学研究证实了鼻腔与脑在解剖生理学上的独特联系以及鼻腔给药作为脑内递药途径成为可能性。鼻黏膜主要由支持细胞构成，其间分布着嗅细胞，嗅细胞的中枢突形成无髓的嗅神经纤维，集合成一些神经束后，向上穿行在黏膜下层，交叉成嗅丝，穿过筛孔，与大脑的嗅球相连。鼻腔给药后，药物分子可以通过嗅部黏膜，沿着嗅神经进入大脑和脑脊液，从而绕过BBB进入CNS，发挥治疗作用。另外，十二对脑神经中有3对在鼻腔黏膜有分布，使得药物经鼻吸收后，可以通过刺激鼻内神经，反射性调节脑部，从而对脑部疾病起到治疗作用。鼻腔的特殊结构决定了与脑部的密切联系，具有开发经鼻脑靶向给药系统的显著优势。药物经鼻转运至脑有多种途径，目前国内外比较认可的包括3条通路：(1)嗅神经通路：药物被嗅神经元轴突末梢摄取，经轴浆转运至嗅球，进一步到达脑部。这是药物经鼻入脑绕过BBB最直接的方式，但此通路起效慢，使药物无法迅速到达大脑或者CNS。(2)嗅黏膜上皮通路：药物分子通过支持细胞的间隙或支持细胞与嗅神经之间的裂隙，经细胞外途径，或者借助载体转运、胞饮、被动扩散进入支持细胞或腺细胞这种细胞内转运途径，迅速进入中枢。多数小分子可通过嗅黏膜上皮通路吸收入脑，此通路一般较嗅神经通路的吸收迅速；(3)血液循环通路：药物首先通过呼吸部黏膜或者嗅区固有层进入血液循环，再从血液循环通过BBB到达脑脊液或脑部，相对于前两条直接入脑通路，此途径是一种间接入脑的方式。然而，鼻腔内粘液及粘膜的屏障层及周期性清除作用极大地限制了鼻腔给药的应用。人类鼻腔通常只能容纳200μL体积的药液，这样较低体积给药量的限制，就需要一个较为有效的药物。经鼻给药后，药物或其制剂在鼻腔内沉积、清除和吸收。鼻腔上皮表面覆盖着黏液层和众多纤毛，黏膜纤毛的主要功能是通过有规律地摆动，将黏附在鼻腔内表面的外来物质清除，以维护呼吸系统的安全。外来微粒和细菌会被黏液层包裹着，由纤毛摆动从鼻腔清除。纤毛摆动的速率以及鼻腔黏膜的状态直接影响药物吸收入脑的效率。正常生理状态下，药物分子在鼻腔内的滞留时间仅为10～20min，很大程度上限制了药物或制剂吸收的时间。Pathak等发现使用黏膜黏着剂聚合物后，尼莫地平微乳在鼻腔的滞留时间明显延长，药物在脑部的摄取量也有效地增加了。鼻内给药不仅可以通过纤毛摆动清除，还受鼻腔内酶系统的影响，如细胞色素P450及其亚型、谷胱甘肽-S-转移酶、羧酸酯酶等。蛋白水解酶和黏膜分泌物中的其他黏膜分泌酶共同在鼻腔内形成一个“酶屏障”，从而降低了蛋白和多肽的递送量和治疗效果。此外，pH值也可能会影响药物的吸收。一般要求鼻腔制剂的pH值应与人鼻黏膜的pH值(5.0～6.5)接近，以避免刺激，可以有效地渗透药物。由此，使用药剂学、有机化学、分析化学等学科手段，进一步开发出各类促进药物/给药载体经鼻粘膜渗透吸收是近年来脑部给药研究工作的一个热点方向。
技术实现思路
有鉴于此，本专利技术的目的在于薄荷脑脂质体及其制备方法和应用，在鼻腔给药之前采用所述薄荷脑脂质体进行预给药，能够显著增加药物在脑部及主要鼻-脑通路中的蓄积量，利于药物经鼻腔通往脑部的传递，增强给药效果。为了实现上述专利技术目的，本专利技术提供了以下技术方案：本专利技术提供了一种薄荷脑脂质体，包括以下重量份的原料：薄荷脑10～20份，胆固醇20～40份，大豆卵磷脂100～200份；所述薄荷脑包裹于脂质体的夹层。优选的，所述薄荷脑脂质体的水分散液粒径为169.47～173.13nm；所述薄荷脑脂质体的PDI为0.273～0.289；所述薄荷脑脂质体的电位为-6.82～-6.80mV。优选的，所述大豆卵磷脂的纯度>94％。本专利技术提供了所述的薄荷脑脂质体的制备方法，包括以下步骤：1)将薄荷脑、胆固醇和大豆卵磷脂混合后溶于有机溶剂得到类质溶液；2)在搅拌条件下，向所述类质溶液中滴加水后进行高速剪切，获得W/O型乳化液；3)向所述W/O型乳化液中滴加水后进行高速剪切，获得W/O/W型乳化剂；4)将所述W/O/W型乳化剂溶剂挥本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种薄荷脑脂质体，其特征在于，包括以下重量份的原料：/n薄荷脑10～20份，胆固醇20～40份，大豆卵磷脂100～200份；/n所述薄荷脑包裹于脂质体的夹层中。/n

【技术特征摘要】
1.一种薄荷脑脂质体，其特征在于，包括以下重量份的原料：
薄荷脑10～20份，胆固醇20～40份，大豆卵磷脂100～200份；
所述薄荷脑包裹于脂质体的夹层中。


2.根据权利要求1所述的薄荷脑脂质体，其特征在于，所述薄荷脑脂质体的水分散液粒径为169.47～173.13nm；所述薄荷脑脂质体的PDI为0.273～0.289；所述薄荷脑脂质体的电位为-6.82～-6.80mV。


3.根据权利要求1所述的薄荷脑脂质体，其特征在于，所述大豆卵磷脂纯度>94％。


4.权利要求1～3任意一项所述的薄荷脑脂质体的制备方法，包括以下步骤：
1)将薄荷脑、胆固醇和大豆卵磷脂混合后溶于有机溶剂得到类质溶液；
2)在搅拌条件下，向所述类质溶液中滴加水后进行高速剪切，获得W/O型乳化液；
3)向所述W/O型乳化液中滴加水后进行高速剪切，获得W/O/W型乳化剂；
4)...

【专利技术属性】
技术研发人员：李晔，王春柳，张红，刘洋，孙婷婷，宗时宇，陈志永，支文冰，
申请(专利权)人：陕西省中医药研究院，
类型：发明
国别省市：陕西;61