【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于XLA基因疗法的优化的慢病毒载体以引用的方式将任意优先权申请并入本申请要求2017年4月21日提交的美国临时专利申请No.62/488,523的优先权的权益。将上述申请的全部公开内容通过引用以其整体明确地并入。对联邦基金的引用本专利技术是在由NIH国立过敏与传染病研究所授予的基金号AI084457的支持下完成的。对序列表的引用将本申请与电子格式的序列表一起提交。将序列表作为标题为SequenceListingSCRI.148WO.txt的文件提供，创建于2018年4月17日，大小为140kb。以引用的方式将电子格式的序列表中的信息以其整体并入本文。
本专利技术的方面涉及用于治疗、抑制或缓解受试者中的X连锁无丙种球蛋白血症(Xlinkedagammaglobulinemia，XLA)的组合物和方法，所述受试者已被鉴别或选择为将从治疗、抑制或缓解XLA的疗法中受益的受试者。示例性的方面包括用于恢复或增加Bruton酪氨酸激酶(Bruton’styrosinekinase，BTK)表达的基因疗法的构...
【技术保护点】
1.一种用于持续的Bruton酪氨酸激酶(BTK)表达的多核苷酸，所述多核苷酸包含：/n编码遍在染色质开放元件(UCOE)的第一序列；/n编码启动子的第二序列；以及/n编码BTK的第三序列。/n
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170421 US 62/488,5231.一种用于持续的Bruton酪氨酸激酶(BTK)表达的多核苷酸，所述多核苷酸包含：
编码遍在染色质开放元件(UCOE)的第一序列；
编码启动子的第二序列；以及
编码BTK的第三序列。
2.如权利要求1所述的多核苷酸，其中，所述UCOE为2kb、1.5kb、1kb、0.75kb、0.5kb或0.25kb，或者由任意两个上述值限定的范围之间的任意数量的千碱基。
3.如权利要求1或2所述的多核苷酸，其中，所述第一序列包含SEQIDNO：1和/或SEQIDNO：2中所示的核酸序列。
4.如权利要求1-4中任一项所述的多核苷酸，其中，所述启动子为BTK启动子。
5.如权利要求4所述的多核苷酸，其中，所述BTK启动子包含SEQIDNO：5中所示的核酸序列。
6.如权利要求1-5中任一项所述的多核苷酸，其中，所述第三序列为密码子优化的，以在人中表达。
7.如权利要求6所述的多核苷酸，其中，所述第三序列包含SEQIDNO：6或SEQIDNO：7中所示的序列。
8.如权利要求1-7中任一项所述的多核苷酸，其中，所述启动子为B细胞特异性启动子。
9.如权利要求8所述的多核苷酸，其中，所述B细胞特异性启动子包括B细胞特异性启动子B29。
10.如权利要求8或9所述的多核苷酸，其中，所述B细胞特异性启动子为内源性启动子。
11.如权利要求1-10中任一项所述的多核苷酸，所述多核苷酸进一步包含一个或多个增强子元件。
12.如权利要求11所述的多核苷酸，其中，所述一个或多个增强子元件包含至少一个DNase超敏位点(DHS)。
13.如权利要求12所述的多核苷酸，其中，所述DNase超敏位点为DNase超敏位点1(DHS1)、DNase超敏位点2(DHS2)、DNase超敏位点3(DHS3)、DNase超敏位点4(DHS4)和/或DNase超敏位点5(DHS5)。
14.如权利要求12或13所述的多核苷酸，其中，所述DNase超敏位点包含SEQIDNO：3中所示的序列。
15.如权利要求11-14中任一项所述的多核苷酸，其中，所述一个或多个增强子元件包含至少一个内含子区域。
16.如权利要求15所述的多核苷酸，其中，所述至少一个内含子区域来自与人BTK近端启动子关联的人BTK基因座。
17.如权利要求15或16所述的多核苷酸，其中，所述至少一个内含子区域为与人BTK近端启动子关联的人BTK基因座的内含子4、内含子5和/或内含子13。
18.如权利要求17所述的多核苷酸，其中，所述内含子区域包含SEQIDNO：9(内含子4)、SEQIDNO：10(内含子5)和/或SEQIDNO：11(内含子13)中所示的序列。
19.如权利要求15或16所述的多肽，其中，所述一个或多个增强子元件包含SEQIDNO：4(SEQIDNO：4：内含子4-5)中所示的序列。
20.如权利要求15或16所述的多肽，其中，所述一个或多个增强子元件包含SEQIDNO：14或SEQIDNO：15中所示的序列。
21.如权利要求1-20中任一项所述的多核苷酸，其中，所述UCOE处于反向方向或正向方向。
22.如权利要求21所述的多核苷酸，其中，所述UCOE处于正向方向。
23.如权利要求11-22中任一项所述的多核苷酸，其中，所述一个或多个增强子元件包含SEQIDNO：16、SEQIDNO：17、SEQIDNO：18、SEQIDNO：19和/或SEQIDNO：20中所示的序列。
24.如权利要求1-23中任一项所述的多核苷酸，其中，所述多核苷酸进一步包含BTK启动子上游的基因。
25.如权利要求24所述的多核苷酸，其中，所述BTK启动子上游的基因为BTK增强子。
26.如权利要求25所述的多核苷酸，其中，所述BTK增强子包含SEQIDNO：21或SEQIDNO：22中所示的序列。
27.一种用于在细胞中持续表达BTK的载体，所述载体包含：
编码遍在染色质开放元件(UCOE)的第一序列；
编码启动子的第二序列；以及
编码BTK的第三序列。
28.如权利要求27所述的载体，其中，所述第一序列包含SEQIDNO：1和/或SEQIDNO：2中所示的核酸序列。
29.如权利要求27或28所述的载体，其中，所述启动子为BTK启动子。
30.如权利要求27-29中任一项所述的载体，其中，所述启动子包含SEQIDNO：5中所示的核酸序列。
31.如权利要求27-30中任一项所述的载体，其中，所述第三序列为密码子优化的，以在人中表达。
32.如权利要求31所述的载体，其中，所述第三序列包含SEQIDNO：6或SEQIDNO：7所示的序列。
33.如权利要求27-32中任一项所述的载体，所述载体进一步包含B细胞特异性启动子。
34.如权利要求33所述的载体，其中，所述B细胞特异性启动子包括B细胞特异性启动子B29。
35.如权利要求33或34所述的载体，其中，所述B细胞特异性启动子为内源性启动子。
36.如权利要求27-35中任一项所述的载体，所述载体进一步包含一个或多个增强子元件。
37.如权利要求36所述的载体，其中，所述一个或多个增强子元件包含至少一个内含子区域。
38.如权利要求36所述的载体，其中，所述一个或多个增强子元件包含DNase超敏位点(DHS)。
39.如权利要求38所述的载体，其中，所述DNase超敏位点为DNase超敏位点1(DHS1)、DNase超敏位点2(DHS2)、DNase超敏位点3(DHS3)、DNase超敏位点4(DHS4)和/或DNase超敏位点5(DHS5)。
40.如权利要求38或39所述的载体，其中，所述DNase超敏位点包含SEQIDNO：3中所示的序列。
41.如权利要求37所述的载体，其中，所述至少一个内含子区域来自与人BTK近端启动子关联的人BTK基因座。
42.如权利要求41所述的载体，其中...
【专利技术属性】
技术研发人员：戴维德·J·罗林斯，凯伦·索默，斯瓦蒂·辛格，
申请(专利权)人：西雅图儿童医院DBA西雅图儿童研究所，
类型：发明
国别省市：美国;US
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