恶唑酮类化合物及其应用、FAAH的正电子药物制造技术

本发明专利技术涉及一种恶唑酮类化合物及其应用、FAAH的正电子药物。该恶唑酮类化合物的结构为

Oxazolone compounds and their applications, positive electron drugs of FAAH

【技术实现步骤摘要】
恶唑酮类化合物及其应用、FAAH的正电子药物
本专利技术涉及正电子计算机断层显像
，特别是涉及一种恶唑酮类化合物及其应用、FAAH的正电子药物。
技术介绍
人体的内源性大麻系统(endocannabinoid,eCB)主要是由内源性神经递质N-花生四烯酸乙醇胺(AEA)、2-花生四烯酸甘油(2-AG)、受体CB1和CB2构成；AEA与2-AG在体内是按需合成的，其中AEA主要通过脂肪酸酰胺水解酶(Fattyacidamidehydrolase，简称FAAH)被降解，维持机体正常功能。因此，FAAH作为中枢神经系统疾病发生发展的一个重要生物靶标发挥着重要作用：使用FAAH的抑制剂能拮抗海人酸诱导的海马神经元兴奋毒性，减少大鼠的癫痫活动(Neurotherapeutics,2012,9(4):801-813)。同时，FAAH的抑制剂可增加通过增加AEA水平达到拮抗戊四唑诱导的肌阵挛性癫痫和脑电图活动的效果(NeurochemRes,2012,37(2):279-287)，提示FAAH可能作为预防和治疗癫痫的潜在靶点；对阿尔茨海默症患者大脑的海马和内嗅皮层切片进行免疫组化分析，发现FAAH在神经斑相关的星形胶质细胞和小胶质细胞中选择性表达致大量存在，并且在斑块及周边区域的水解活力明显上调(JNeurosci.2003,23(35):11136-11141.)；在亨廷顿病患者的中枢神经系统中，FAAH的活性较正常人呈一定程度的下降(NeurobiolDis.2007,27(1):108-116)。因此，利用FAAH靶向型分子示踪剂，探知活体生理和病理状态下体内FAAH的生物学信息，对早期诊断相关神经系统疾病、加速开发FAAH抑制剂等有至关重要的作用。目前报导的FAAHPET(positronemissiontomography，正电子计算机断层显像)正电子药物从作用机制上可分为不可逆型(Irreversible)与可逆型(Reversible)两大类。不可逆型正电子药物基于FAAH的作用机理，催化三联体中丝氨酸的羟基可以直接与不可逆型分子通过亲核取代反应形成共价结合。该类正电子药物设计较为容易，配体与FAAH的结合力强，因此该类型正电子药物已有诸多报导，例如括[11C]CURB、[18F]DOPP,[11C]MFTC、[11C]URB597、[11C]PF-04457845、[18F]PF-9811等。但不可逆型正电子药物存在：1)与靶点结合后，动力学曲线呈平衡状态，只能评估靶点的活性(activity)，不能评估靶点的整体分布(mapping)及可用性(availability)；2)对于不可逆的FAAH抑制剂开发，例如BIA10-2474，由于不可逆造成的脱靶效应导致临床研究出现死亡结果(参考：JNatScBiolMed,2018,9(2):106-110)，导致多家大型制药公司纷纷叫停正在基于此靶点的药物开发，带来严重经济损失。因此，开发可逆型正电子药物，不论从靶点显像还是新药转化角度，都有重要意义。目前针对FAAH已报导的可逆型正电子药物仅有两例：[11C]MK-3168是默克公司开发的首例可逆型正电子药物，报导了基于非人灵长类动物的显像结果(参考：ACSMedChemLett,2013,4(6):509-513)，并没有基于啮齿类动物和人类显像的直接报导。自该正电子药物报导以来，世界多家课题组尝试合成并进行影像研究，发现该正电子药物的合成难度很大，有多个手性中心难以精准控制，限制了该正电子药物的广泛应用；同时大鼠的脑部显像结果显示，该正电子药物过脑量很低(SUV<0.3)，严重阻碍利用该正电子药物开展基于啮齿类动物神经疾病模型的研究。[11C]MPPO是美国麻省总医院报导的第二例可逆型正电子药物，但研究结果显示该正电子药物在啮齿类动物中的过脑量依然很低，全脑摄取量仅为0.6SUV，并且特异性结合不明显(参考：ACSChemNeurosci,2016,7(1):109-118)，限制了进一步的研究。
技术实现思路
基于此，有必要提供一种过脑量较高的标记的恶唑酮类化合物。此外，还提供一种用于制备过脑量较高的标记的恶唑酮类化合物的恶唑酮类化合物、标记的恶唑酮类化合物的制备方法、恶唑酮类化合物或标记的恶唑酮类化合物在制备靶向FAAH的药物中的应用、以及FAAH的正电子药物。一种恶唑酮类化合物，所述恶唑酮类化合物的结构为上述恶唑酮类化合物可以作为制备FAAH的正电子药物的前体，以该恶唑酮类化合物作为前体制备的FAAH的正电子药物的过脑量较高，对FAAH的亲和力强、特异性好，能够作为FAAH的正电子药物应用于探知体内FAAH的生物学信息，评估FAAH的整体分布(mapping)及可用性(availability)。对与FAAH相关神经系统疾病的早期诊断、加速开发FAAH抑制剂等有至关重要的作用。上述恶唑酮类化合物在制备靶向FAAH的药物中的应用。一种标记的恶唑酮类化合物，所述标记的恶唑酮类化合物为上述标记的恶唑酮类化合物在制备FAAH的正电子药物中的应用。一种FAAH的正电子药物，包括及中的至少一种。在其中一个实施例中，还包括载体及/或赋形剂。一种标记的恶唑酮类化合物的合成方法，包括以下步骤：在碱性条件下，将前体与[11C]CH3I反应，得到标记的恶唑酮类化合物，其中，所述前体选自及中的至少一种。在其中一个实施例中，所述前体为所述在碱性条件下，将前体与[11C]CH3I反应，得到标记的恶唑酮类化合物的步骤包括：将所述前体溶于溶剂后加入氢氧化钾水溶液，得到混合液；及向所述混合液中加入[11C]CH3I进行反应，得到结构为的所述标记的恶唑酮类化合物。在其中一个实施例中，所述前体的质量与所述氢化化钾水溶液的体积之比为1.5mg：0.5μL，其中，所述氢化化钾水溶液的重量百分数为45％。在其中一个实施例中，所述前体为所述标记的恶唑酮类化合物的合成方法还包括用合成所述前体的步骤。在其中一个实施例中，所述前体为所述标记的恶唑酮类化合物的合成方法还包括用合成所述前体的步骤。附图说明图1为MBPO对FAAH的亲和力的测试结果；图2为MIPO对FAAH的亲和力的测试结果；图3为[11C]MBPO在2min和5min时脑部摄取量和血液摄取量的结果；图4为[11C]MIPO在2min和5min时脑部摄取量和血液摄取量的结果；图5是[11C]MIPO的基线组及URB597组的抑制性结果。具体实施方式为了便于理解本专利技术，下面将参照相关附图对本专利技术进行更全面的描述。附图中给出了本专利技术的部分实施例。但是，本专利技术可以以许多不同的形式来实现，并不限于本文所描述的实施例。相反地，提供这些实施例的目的是使本专利技术公开内容更加透彻全面。除非另有定义，本文所使用的所有的技术和科学术语与属于本专利技术的
的技术人员通常理解的含义相同。本文中在本发本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种恶唑酮类化合物，其特征在于，所述恶唑酮类化合物的结构为

【技术特征摘要】
1.一种恶唑酮类化合物，其特征在于，所述恶唑酮类化合物的结构为


2.权利要求1所述的恶唑酮类化合物在制备靶向FAAH的药物中的应用。


3.一种标记的恶唑酮类化合物，其特征在于，所述标记的恶唑酮类化合物为


4.权利要求3所述的标记的恶唑酮类化合物在制备FAAH的正电子药物中的应用。


5.一种FAAH的正电子药物，其特征在于，包括中的至少一种。


6.根据权利要求5所述的FAAH的正电子药物，其特征在于，还包括载体及/或赋形剂。


7.一种标记的恶唑酮类化合物的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
在碱性条件下，将前体与[11C]CH3I反应，得到标记的恶唑酮类化合物，其中，所述前体选自中的至少一种。


8.根据...

【专利技术属性】
技术研发人员：王璐，叶伟健，车超，龚建贤，张伟滨，王景浩，徐浩，
申请(专利权)人：暨南大学，北京大学深圳研究生院，
类型：发明
国别省市：广东;44