分化干细胞和治疗癌症的药剂制造技术

本申请公开了一种鉴定用于治疗或预防癌症或转移性癌症的药剂的方法，该方法包括以下步骤：使干细胞与潜在药物接触，和鉴定诱导分化、或抑制干细胞多能性或干细胞生长的药剂，其中这样的药剂被确定为抗癌剂。

Differentiation of stem cells and agents for cancer treatment

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】分化干细胞和治疗癌症的药剂
本专利技术一般涉及用于治疗癌症的方法和组合物，以所述化合物具有区分干细胞的功能为特点。
技术介绍
最近发现，在标准条件下培养的人干细胞并非处于真正的多能状态。相反，它们经历了一些分化，并做出了某些细胞命运决定，这一点可以通过各种甲基化标记的积累来证明。当将人培养的干细胞与小鼠胚胎的细胞进行比较时，可以确定人培养的干细胞的外观和行为更像是来自胚胎的外胚层部分的小鼠干细胞，其已经开始分化，而不是内细胞团的真正多能干细胞。研究人员称内细胞团的真正多能干细胞为“幼稚”，称分化程度更高的细胞为“始发”。进一步的研究表明，小鼠和人始发状态干细胞均通过在bFGF中培养而自我复制，而小鼠幼稚干细胞通过在LIF中进行培养而自我复制。使人干细胞在幼稚状态下生长的生长因子尚不清楚。始发状态干细胞易于自发分化，必须手动切割以去除分化部分，而幼稚干细胞自然会抵抗自发分化。另外，始发干细胞不能作为单细胞通过，克隆效率非常低，而幼稚干细胞可以作为单细胞通过，克隆效率很高。女性幼稚干细胞有两个活跃的X染色体，而始发状态干细胞已经通过甲基化使一个X染色体失活。另外，现在已知，幼稚状态干细胞具有更少的甲基化标记，这基本上是早期分化决定，也称为细胞命运决定，其限制了干细胞可以变成的成熟细胞的类型。
技术实现思路
在本专利技术的一个方面，公开了一种药物筛选，其中筛选药剂相比始发干细胞优先抑制幼稚干细胞的多能性的能力。筛选的药剂可以是抗体或抗体样分子、多克隆、单克隆、抗体片段融合蛋白、抗体模拟物、肽或肽模拟物、小分子或天然产物。在本专利技术的另一方面，公开了抑制癌症生长、抑制转移性癌细胞的生长或抑制癌细胞的转移潜力的药物，其中通过其诱导分化幼稚干细胞或抑制幼稚干细胞的多能性的能力及其诱导分化始发干细胞或抑制始发干细胞的多能性的相对无能，来鉴定所述药剂。在本专利技术的又一个方面，公开了所公开的药剂，用作治疗或预防癌症的抗癌或抗转移治疗剂。在本专利技术的另一方面，通过鉴定在幼稚干细胞中而不在始发干细胞中上调的基因来鉴定新颖的抗癌或抗转移性药物靶标。在本专利技术的又一个方面，通过鉴定在幼稚干细胞中而不在始发干细胞中上调的微RNA，鉴定了新颖的抗癌或抗转移性药物靶标。一方面，本专利技术涉及鉴定用于治疗或预防癌症或转移性癌症的药剂的方法，其包括以下步骤：(i)使干细胞与潜在药剂接触，和(ii)鉴定诱导分化或抑制干细胞多能性或干细胞生长的药剂，其中该药剂被确定为抗癌剂。干细胞可以是幼稚状态干细胞。或者，在步骤(i)中，干细胞可以是幼稚状态或始发状态干细胞，其中将药剂对幼稚状态干细胞的效果与对始发状态干细胞的效果进行比较，其中如果与始发状态干细胞相比药剂对幼稚状态干细胞具有更明显的作用，则该药物被确定为抗癌剂。该药剂可以是多克隆抗体、单克隆抗体、抗体样分子、抗体片段融合蛋白、抗体模拟物、肽、肽模拟物、小分子或天然产物。干细胞可以是人的。通过在包含NME7AB或NME7-X1的培养基中培养，可以将干细胞保持为幼稚状态。癌症可能是乳腺癌、卵巢癌、黑色素瘤、前列腺癌、结肠癌、肺癌或胰腺癌。癌症可以是MUC1阳性或MUCl*阳性癌症。癌症可以是NME7AB或NME7-X1阳性癌症。该药剂通常可能没有细胞毒性。该药剂可能对成纤维细胞或成纤维祖细胞没有细胞毒性。在另一方面，本专利技术涉及一种预防或治疗癌症的方法，该方法包括向受试者给予通过上述方法获得的药剂。癌症可能是乳腺癌、卵巢癌、黑色素瘤、前列腺癌、结肠癌、肺癌或胰腺癌。该癌症可以是MUC1阳性或MUC1*阳性癌症。该癌症可以是NME7AB或NME7-X1阳性癌症。在另一方面，本专利技术涉及一种预防癌症转移的方法，该方法包括向受试者给予通过上述方法获得的药剂。在另一方面，本专利技术涉及抑制癌症生长、迁移或侵袭性的方法，该方法包括向受试者施用通过根据上述方法获得的药剂。另一方面，本专利技术涉及抑制转移性癌细胞生长的方法，该方法包括向受试者给予根据上述方法获得的药剂。在另一方面，本专利技术涉及鉴定用于药物发现的抗癌或抗转移靶标的方法，其包括鉴定与始发状态干细胞相比在幼稚状态干细胞中上调的基因或基因产物。在另一方面，本专利技术涉及鉴定用于药物发现的抗癌或抗转移靶标的方法，其包括鉴定与始发状态干细胞相比在幼稚状态干细胞中下调的基因或基因产物。在另一方面，本专利技术涉及鉴定抗癌或抗转移药剂的方法，该方法包括：(i)鉴定与始发状态干细胞相比，在幼稚状态干细胞中下调的基因或基因产物；(ii)使幼稚干细胞与药剂接触；(iii)鉴定增加在幼稚状态干细胞中下调的基因或基因产物的表达或活性的药剂。下调的基因可以是当干细胞开始分化时上调的基因。下调的基因可能是纤连蛋白、波形蛋白或NF1。在另一方面，本专利技术涉及鉴定抗癌或抗转移药剂的方法，该方法包括：(i)鉴定与始发状态干细胞相比，在幼稚状态干细胞中上调的基因或基因产物；(ii)使幼稚干细胞与药剂接触；(iii)鉴定抑制在幼稚状态干细胞中上调的基因或基因产物的表达或活性的药剂。上调的基因可以是E-钙粘着蛋白、CXCR4、β-连环蛋白、AXIN2、MUC1、NME7或NME7-X1。另一方面，本专利技术涉及鉴定抗癌或抗转移药剂的方法，该方法包括：(i)鉴定与成纤维细胞相比，在幼稚状态干细胞中上调的基因或基因产物；(ii)使幼稚干细胞与药剂接触；(iii)鉴定抑制在幼稚状态干细胞中上调的基因或基因产物的表达或活性的药剂。上调的基因可以是E-钙粘着蛋白、CXCR4、β-连环蛋白、AXIN2、MUC1、NME7或NME7-X1。在另一方面，本专利技术涉及鉴定抗癌或抗转移药剂的方法，其包括：(i)鉴定与成纤维细胞相比，在幼稚状态干细胞中下调的基因或基因产物；(ii)使幼稚干细胞与药剂接触；(iii)鉴定增加在幼稚状态干细胞中下调的基因或基因产物的表达或活性的药剂。下调的基因可以是当干细胞开始分化时上调的基因。下调的基因可以是纤连蛋白、波形蛋白、NF1或微RNA-145。下调的基因可以是超级增强子靶基因，例如HES3、GNAS、VLDLR、EXT1、FBXL17、RHOC或GREB1L。在另一方面，本专利技术涉及鉴定抗癌或抗转移药剂的方法，其包括：(i)鉴定与始发干细胞或成纤维细胞相比，在幼稚状态干细胞中上调的微RNA；(ii)使幼稚干细胞与药剂接触；(iii)鉴定抑制在幼稚状态干细胞中上调的微RNA的表达或活性的药剂。在另一方面，本专利技术涉及式1至17的化合物。在另一方面，本专利技术涉及治疗受试者的癌症的方法，其包括向受试者给予式1至17的化合物或如图18A-18E所示的化合物或如本专利技术在第48-64页或约第48-64页所绘出的化合物。所述癌症可以是MUC1阳性或MUC1*阳性或MUC1阴性癌症。该癌症可以是NME7AB或NME7-X1阳性癌症。在另一方面，本专利技术涉及用于预防或治疗癌症或癌症转移的方法，其包括以下步骤：(i)分析来自患者的癌性样品并确定其为MUC1*阳性、NME7AB阳性或NME7-X1阳性；和...

【技术保护点】
1.一种鉴定用于治疗或预防癌症或转移性癌症的药剂的方法，包括以下步骤：/n(i)使干细胞与潜在药剂接触，/n(ii)鉴定诱导分化或抑制干细胞多能性或干细胞生长的药剂，其中这样的药剂被确定为抗癌剂。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170329 US 62/478,382;20171219 US 62/607,8801.一种鉴定用于治疗或预防癌症或转移性癌症的药剂的方法，包括以下步骤：
(i)使干细胞与潜在药剂接触，
(ii)鉴定诱导分化或抑制干细胞多能性或干细胞生长的药剂，其中这样的药剂被确定为抗癌剂。


2.根据权利要求1所述的方法，其中，所述干细胞是幼稚状态干细胞。


3.根据权利要求1所述的方法，其中在步骤(i)中，所述干细胞是幼稚状态或始发状态干细胞，其中将所述药剂对幼稚状态干细胞的效果与对始发状态干细胞的效果进行比较，其中如果与始发状态干细胞相比，药剂对幼稚状态干细胞具有更明显的效果，则该药剂确定为抗癌剂。


4.根据权利要求1所述的方法，其中，药剂是多克隆抗体、单克隆抗体、抗体样分子、抗体片段融合蛋白、抗体模拟物、肽、肽模拟物、小分子或天然产物。


5.根据权利要求1所述的方法，其中，所述干细胞是人的。


6.根据权利要求1所述的方法，其中，通过在包含NME7AB的培养基中进行培养，将干细胞维持为幼稚状态。


7.根据权利要求1所述的方法，其中，通过在包含NME7-X1的培养基中进行培养，将干细胞维持为幼稚状态。


8.根据权利要求1所述的方法，其中所述癌症是乳腺癌、卵巢癌、黑色素瘤、前列腺癌、结肠癌、肺癌或胰腺癌。


9.根据权利要求1所述的方法，其中所述癌症是MUC1阳性或MUC1*阳性癌症。


10.根据权利要求1的方法，其中所述癌症是NME7AB阳性癌症。


11.根据权利要求1所述的方法，其中所述癌症是NME7-X1阳性癌症。


12.根据权利要求1所述的方法，其中，药剂通常没有细胞毒性。


13.根据权利要求1的方法，其中，药剂对成纤维细胞或成纤维祖细胞没有细胞毒性。


14.一种预防或治疗癌症的方法，包括对受试者给予通过根据权利要求1所述的方法获得的药剂。


15.根据权利要求14所述的方法，其中所述癌症是乳腺癌、卵巢癌、黑色素瘤、前列腺癌、结肠癌、肺癌或胰腺癌。


16.根据权利要求14所述的方法，其中所述癌症是MUC1阳性或MUC1*阳性癌症。


17.根据权利要求14所述的方法，其中所述癌症是NME7AB阳性癌症。


18.根据权利要求14所述的方法，其中所述癌症是NME7-X1阳性癌症。


19.一种预防癌症转移的方法，其包括向所述受试者给予通过根据权利要求1所述的方法获得的药剂。


20.一种抑制癌症生长、迁移或侵袭性的方法，包括对受试者给予通过根据权利要求1所述的方法获得的药剂。


21.一种抑制转移性癌细胞生长的方法，其包括对受试者给予通过根据权利要求1所述的方法获得的药剂。


22.一种鉴定用于药物发现的抗癌或抗转移靶标的方法，包括鉴定与始发状态干细胞相比在幼稚状态干细胞中上调的基因或基因产物。


23.一种鉴定用于药物发现的抗癌或抗转移靶标的方法，包括鉴定与始发状态干细胞相比在幼稚状态干细胞中下调的基因或基因产物。


24.一种鉴定抗癌或抗转移药剂的方法，包括
(i)鉴定与始发状态干细胞相比在幼稚状态干细胞中下调的基因或基因产物；
(ii)使幼稚干细胞与药剂接触；和
(iii)鉴定增加在幼稚状态干细胞中下调的基因或基因产物的表达或活性的药剂。


25.一种鉴定抗癌或抗转移药剂的方法，包括
(i)鉴定与始发状态干细胞相比在幼稚状态干细胞中上调的基因或基因产物；
(ii)使幼稚干细胞与药剂接触；和
(iii)鉴定抑制在幼稚状态干细胞中上调的基因或基因产物的表达或活性的药剂。


26.一种鉴定抗癌或抗转移药剂的方法，包括
(i)鉴定与成纤维细胞相比在幼稚状态干细胞中上调的基因或基因产物；
(ii)使幼稚干细胞与药剂接触；和
(iii)鉴定抑制在幼稚状态干细胞中上调的基因或基因产物的表达或活性的药剂。


27.一种鉴定抗癌或抗转移药剂的方法，包括
(i)鉴定与成纤维细胞相比在幼稚状态干细胞中下调的基因或基因产物；
(ii)使幼稚干细胞与药剂接触；和
(iii)鉴定增加在幼稚状态干细胞中下调的基因或基因产物的表达或活性的药剂。


28.根据权利要求25或26所述的方法，其中，所述上调的基因是E-钙黏着蛋白、CXCR4、β-连环蛋白、AXIN2、MUC1、NME7或NME7-X1。


29.根据权利要求25或26所述的方法，其中，上调的基因是CXCR4。


30.根据权利要求24或27所述的方法，其中所述下调的基因是当干细胞开始分化时上调的基因。


31.根据权利要求24或27所述的方法，其中，所述下调的基因是纤连蛋白、波形蛋白或NF1。


32.根据权利要求24或27所述的方法，其中，所述下调的基因是微RNA-145。


33.根据权利要求24或27所述的方法，其中，所述下调的基因是超增强子靶基因，例如HES3、GNAS、VLDLR、EXT1、FBXL17、RHOC或GREB1L。


34.一种鉴定抗癌或抗转移药剂的方法，包括
(i)鉴定与始发干细胞或成纤维细胞相比在幼稚状态干细胞中上调的微RNA；
(ii)使幼稚干细胞与药剂接触；和
(iii)鉴定抑制在幼稚状态干细胞中上调的微RNA的表达或活性的药剂。


35.具有式1的化合物：



其中，
R1是H、任选取代的C1-C6烷基；任选取代的C3-C4环烷基；任选取代的C2-C6烯基；任选取代的C1-C6烷氧基；任选取代的C6-C12芳基；具有1-4个独立地选自N、S和O的环原子的任选取代的C1-C9杂芳基；任选取代的C7-C15芳基烷基，例如但不限于苄基或α-甲基苄基；具有1至4个独立地选自N、S和O的环原子的任选取代的C2-C15杂芳基烷基；任选取代的C7-C15芳基烯基；任选取代的C3-C8环烷基；或任选取代的C4-C8环烷基烷基；以及
R2是氢、C1-C6烷氧基例如但不限于甲氧基或乙氧基、三氟甲基、卤素、甲基羧基、乙基羧基、任选取代的C1-C6烷基、-OH、-SH、-NH2、-N3、-CN、-NO2、-CHO、-COOH、-CONH2、-C(＝NH)NH2或-SO3H；
其中，“取代的”是指被独立地选自以下的一个或多个取代：卤素、三氟甲基、甲基羧基、乙基羧基、甲氧基、乙氧基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、-OH、-OCH3、-OC2H5、-O-C1-C4烷基、-SH、-NH2、-N3、-CN、-NO2、-CHO、-COOH、-CONH2、-C(＝NH)NH2或-SO3H。


36.具有式2的化合物：



其中，
R1是H、任选取代的C1-C6烷基；任选取代的C2-C6烯基；任选取代的C1-C6烷氧基；任选取代的C6-C12芳基；具有1至4个独立地选自N、S和O的环原子的任选取代的C1-C9杂芳基；任选取代的C7-C15芳基烷基例如但不限于苄基或α-甲基苄基；具有1至4个独立地选自N、S和O的环原子的任选取代的C2-C15杂芳基烷基；任选取代的C7-C15芳基烯基；任选取代的C3-C8环烷基；或任选取代的C4-C8环烷基烷基；
R2是氢、C1-C6烷氧基例如但不限于甲氧基或乙氧基、三氟甲基、卤素、甲基羧基、乙基羧基、任选取代的C1-C6烷基、OH、-SH、-NH2、-N3、-CN、-NO2、-CHO、-COOH、-CONH2、-C(＝NH)NH2或-SO3H；
Z1是键、-NH-、-O-、-S-、-CH(CH3)-、-(CH2)n-、-C3-C7环烷基-CH2-、-CH＝CH-、-CO-、-SO-、-SO2-或-C(＝NH)-、-CH2NH(CO)-、-CH2NH(CO)O-、-CH2NH(CO)NH-；-(CH2)nNH(CO)-、-(CH2)nNH(CO)O-、-(CH2)mNH(CO)NH-；-C3-C7环烷基-CH2NH(CO)-、-C3-C7环烷基-CH2NCH3(CO)-、-C3-C7环烷基-CH2NH(CO)O-、-C3-C7环烷基-CH2NCH3(CO)O-、-C3-C7环烷基-CH2NH(CO)NH-、-C3-C7环烷基-CH2NCH3(CO)NH-、-(CH2)nN(CH2CH2C6H5)-或任选取代的C6-C12芳基；
Z3是-OH、-OCH3、-O-C1-C6烷基、-O-CH2C6H5、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-C1-C6烷基；以及
R3是H、任选取代的C1-C9烷基、C2-C6烯基；任选取代的C6-C12芳基、具有1至4个独立地选自N、S和O的环原子的任选取代的C1-C9杂芳基；任选取代的C7-C15芳基烷基例如但不限于苄基或α-甲基苄基；或任选取代的C3-C7环烷基；-(CH2)n-NH(CO)O-(C1-C6烷基)；-CH2O(CH2)p-NH(CO)O-(C1-C6)烷基；-(CH2)P-NHCO-(CH2)m-NH(CO)O-Cl-C6烷基)；-NH(CO)O-叔丁基；-O-叔丁基；或-叔丁基；CONH-芳基，其中，m＝1-5,n＝1-8以及p＝1-9，
其中，“取代的”是指被独立地选自以下的一个或多个取代：卤素、三氟甲基、甲基羧基、乙基羧基、甲氧基、乙氧基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、-OH、-OCH3、-OC2H5、-O-C1-C4烷基、-SH、-NH2、-N3、-CN、-NO2、-CHO、-COOH、-CONH2、-C(＝NH)NH2或-SO3H。


37.根据权利要求36所述的化合物，其中，所述化合物具有式3：



其中，
R1是H、任选取代的C1-C6烷基；任选取代的C2-C6烯基；任选取代的C1-C6烷氧基；任选取代的C6-C12芳基；具有1至4个独立地选自N、S和O的环原子的任选取代的C1-C9杂芳基；任选取代的C7-C15芳基烷基例如但不限于苄基或α-甲基苄基；具有1至4个独立地选自N、S和O的环原子的任选取代的C2-C15杂芳基烷基；任选取代的C7-C15芳基烯基；任选取代的未取代的C3-C8环烷基；或任选取代的C4-C8环烷基烷基；
R2是氢、C1-C6烷氧基例如但不限于甲氧基或乙氧基、三氟甲基、卤素、甲基羧基、乙基羧基、任选取代的C1-C6烷基、-OH、-SH、-NH2、-N3、-CN、-NO2、-CHO、-COOH、-CONH2、-C(＝NH)NH2或-SO3H；
G1是键、-NH-、-O-、-S-、-CH(CH3)-、-(CH2)n-、-C3-C7环烷基、-C3-C7环烷基-CH2-、-CH＝CH-、-CO-、-SO-、-SO2-或-C(＝NH)-、-CH2NH(CO)-、-CH2NH(CO)O-、-CH2NH(CO)NH-、-(CH2)nNH(CO)-、-(CH2)nNH(CO)O-、-(CH2)mNH(CO)NH-；-C3-C7环烷基-NH(CO)-、-C3-C7环烷基-CH2NH(CO)O-、-C3-C7环烷基-NH(CO)NH-、-N(CH2CH2C6H5)-、-C3-C7环烷基-CH2-例如但不限于-环己基-CH2-；
Z2是键、-NH-、-O-、-S-、-CH(CH3)-、-(CH2)n-、-CH＝CH-、-CO-、-SO-、-SO2-或-C(＝NH)-、-CH2NH(CO)-、-CH2NH(CO)O-、-CH2NH(CO)NH-、-(CH2)pNH(CO)-、-(CH2)pNH(CO)O-、-(CH2)pNH(CO)NH-；-C3-C7环烷基-NH(CO)-、-C3-C7环烷基-NCH3(CO)-、-C3-C7环烷基-CH2NH(CO)O-、-C3-C7环烷基-CH2NCH3(CO)O-、-C3-C7环烷基-NH(CO)NH-、-C3-C7环烷基-NCH3(CO)NH-、-N(CH2CH2C6H5)-；或任选取代的C6-C12芳基；
Z3是-OH、-OCH3、-O-C1-C6烷基、-O-CH2C6H5、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-C1-C6烷基；
R5是H、甲基或任选取代的C1-C6烷基；以及
R4是H、任选取代的C1-C9烷基例如但不限于叔丁基；任选取代的C2-C6烯基；任选取代的C6-C12芳基例如但不限于任选取代的萘基；具有1至4个独立地选自N、S和O的环原子的任选取代的C1-C9杂芳基；任选取代的C7-C15芳基烷基例如但不限于苄基或α-甲基苄基；任选取代的C3-C7环烷基；-(CH2)p-NH(CO)O-(C1-C6烷基)；-CH2O(CH2)p-NH(CO)O-(C1-C6)烷基；-(CH2)P-NHCO-(CH2)n-NH(CO)O-Cl-C6烷基)；-NH(CO)O-叔丁基；或-O-叔丁基；其中，m＝1-5；n＝1-8；p＝1-9；
其中，“取代的”是指被独立地选自以下的一个或多个取代：卤素、三氟甲基、甲基羧基、乙基羧基、C1-C6烷氧基例如但不限于甲氧基、乙氧基、C1-C6烷基、-OH、-OCH3、-OC2H5、-O-C1-C4烷基、-SH、-NH2、-N3、-CN、-NO2、-CHO、-COOH、-CONH2、-C(＝NH)NH2或-SO3H。


38.根据权利要求36所述的化合物，其中，所述化合物具有式4：



其中，
R1是H、任选取代的C1-C6烷基；任选取代的C2-C6烯基；任选取代的C1-C6烷氧基；任选取代的C6-C12芳基；具有1至4个独立地选自N、S和O的环原子的任选取代的C1-C9杂芳基；任选取代的C7-C15芳基烷基例如但不限于苄基或α-甲基苄基；具有1至4个独立地选自N、S和O的环原子的任选取代的C2-C15杂芳基烷基；任选取代的C7-C15芳基烯基；任选取代的C3-C8环烷基；或任选取代的C4-C8环烷基烷基；
R2是氢、C1-C6烷氧基例如但不限于甲氧基或乙氧基、三氟甲基、卤素、甲基羧基、乙基羧基、任选取代的C1-C6烷基、OH、-SH、-NH2、-N3、-CN、-NO2、-CHO、-COOH、-CONH2、-C(＝NH)NH2或-SO3H；
G1是键、-NH-、-O-、-S-、-CH(CH3)-、-(CH2)n-、-C3-C7环烷基、-C3-C7环烷基-CH2-、-CH＝CH-、-CO-、-SO-、-SO2-或-C(＝NH)-、-CH2NH(CO)-、-CH2NH(CO)O-、-CH2NH(CO)NH-、-(CH2)nNH(CO)-、-(CH2)nNH(CO)O-、-(CH2)mNH(CO)NH-；-C3-C7环烷基-NH(CO)-、-C3-C7环烷基-CH2NH(CO)O-、-C3-C7环烷基-NH(CO)NH-、-N(CH2CH2C6H5)-、-C3-C7环烷基-CH2-例如但不限于-环己基-CH2-；
Z2是键、-NH-、-O-、-S-、-CH(CH3)-、-(CH2)n-；-CH＝CH-、-CO-、-SO-、-SO2-或-C(＝NH)-、-CH2NH(CO)-、-CH2NH(CO)O-、-CH2NH(CO)NH-；-(CH2)pNH(CO)-、-(CH2)pNH(CO)O-、-(CH2)pNH(CO)NH-；-C3-C7环烷基-NH(CO)-、-C3-C7环烷基-CH2NH(CO)O-、-C3-C7环烷基-NH(CO)NH-或-N(CH2CH2C6H5)-；
Z3是-OH、-OCH3、-O-C1-C6烷基、-OCH2C6H5、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-C1-C6烷基；
R5是H、甲基或任选取代的C1-C6烷基；以及
X是H、C1-C3烷基或C1-C3芳基烷基；其中，m＝1-5；n＝1-8；p＝1-9；
其中，“取代的”是指被独立地选自以下的一个或多个取代：卤素、三氟甲基、甲基羧基、乙基羧基、甲氧基、乙氧基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、-OH、-OCH3、-OC2H5、-O-C1-C4烷基、-SH、-NH2、-N3、-CN、-NO2、-CHO、-COOH、-CONH2、-C(＝NH)NH2或-SO3H。


39.根据权利要求38所述的化合物，其中，所述化合物具有式5：



其中，
R1是H、任选取代的C1-C6烷基；任选取代的C2-C6烯基；任选取代的C1-C6烷氧基；任选取代的C6-C12芳基；具有1至4个独立地选自N、S和O的环原子的任选取代的C1-C9杂芳基；任选取代的C7-C15芳基烷基例如但不限于苄基或α-甲基苄基；具有1至4个独立地选自N、S和O的环原子的任选取代的C2-C15杂芳基烷基；任选取代的芳基烯基；任选取代的C3-C8环烷基；或任选取代的C4-C8环烷基烷基；
R2是氢、C1-C6烷氧基例如但不限于甲氧基或乙氧基、三氟甲基、卤素、甲基羧基、乙基羧基、任选取代的C1-C6烷基、-OH、-SH、-NH2、-N3、-CN、-NO2、-CHO、-COOH、-CONH2、-C(＝NH)NH2或-SO3H；
G2是键、-NH-、-O-、-S-、-CH(CH3)-、-(CH2)n-、-CH＝CH-、-CO-、-SO-、-SO2-或-C(＝NH)-、-CH2NH(CO)-、-CH2NH(CO)O-、-CH2NH(CO)NH-；-(CH2)nNH(CO)-、-(CH2)nNH(CO)O-、-(CH2)mNH(CO)NH-；-C3-C7环烷基例如但不限于-环己基-、或-N(CH2CH...

【专利技术属性】
技术研发人员：C·巴姆达德，S·莫，
申请(专利权)人：米纳瓦生物技术公司，
类型：发明
国别省市：美国;US