一种甾体皮质激素21-羟基侧链的合成方法技术

本发明专利技术属于一种甾体激素制备技术领域，具体是涉及到一种甾体皮质激素21‑羟基侧链的合成方法，将化合物Ⅰ和过氧化物反应，得到化合物Ⅱ，反应路线如下，

A synthesis method of 21 hydroxy side chain of steroid corticosteroids

【技术实现步骤摘要】
一种甾体皮质激素21-羟基侧链的合成方法
本专利技术属于一种甾体激素制备
，具体是涉及到一种甾体皮质激素21-羟基侧链的合成方法。
技术介绍
肾上腺皮质激素是非常重要的一类甾体激素药物分子，包括可的松、倍他米松及地塞米松、氟轻松等多系列产品，这类化合物中都具备21-羟基基团，也可继续衍生如地塞米松磷酸钠、倍他米松二丙酸酯及倍他米松戊酸酯等等，因此，21-羟甾族化合物的合成非常重要。传统的21-羟甾族化合物合成路线中，一般是通过卤素单质对21氢进行取代反应而得，一般限定为碘单质或溴单杂，此类方法存在多取代现象，选择性较差，收率偏低，及生产安全隐患等问题。如以倍他米松为例，传统的21-碘代工艺合成过程如下，经过碘单质取代，在醋酸钾条件下酯化，再水解得到21-OH，其他的甾体药物分子的传统工艺也基本与此类似：也有报道通过溴代的方式获得21-溴代甾族化合物，但使用溴单质活性太高，容易对其他双键或活泼位点作用，副反应多，收率低。专利CN201210038059.0报道的侧链构造方法，17羰基经过氰化，硅试剂保护，分子内重排，再酯化水解可获得21-羟基侧链。用到剧毒氰化物，及特殊的硅试剂，且步骤较长。也有方法报道直接从20烯烃的结构出发，经过溴素加成或者溴羟反应获得21-氯代物，然后再酯化获得21-酯基，然后水解得到21-羟基。如上路线都是经过21卤代中间体，然后经过酯化，水解等步骤获得21-羟基，并没有从潜在基团高效直接获得21-羟基侧链结构，造成步骤相对较长，所用试剂种类多，产生废液废水多。
技术实现思路
本专利技术要解决的技术问题是提供一种甾体皮质激素21-羟基侧链的合成方法，其步骤短，选择性高，产生杂质少，收率和效率高。本专利技术的内容包括一种甾体皮质激素21-羟基侧链的合成方法，步骤为，将化合物Ⅰ和过氧化物反应(优选在碱性环境下进行)，得到化合物Ⅱ，反应路线如下，其中，虚线位置代表为单键或双键，R1为Si(CH3)3、COCH3、COCH2CH3、CH3或CH2CH3，R2为H、CH3、Cl或F；R3为H、F、Cl、OH或无基团，R4为羰基、OH或H，或R3与R4为环氧基；R5为H、α-CH3或β-CH3。所述过氧化物为双氧水、过氧乙酸、间氯过氧苯甲酸、叔丁基过氧化氢、过氧化邻苯二甲酸、单过氧邻苯二甲酸镁中的一种或多种。优选为过氧化邻苯二甲酸。化合物Ⅰ和过氧化物的重量比优选为1:2-10。过氧化邻苯二甲酸的制备方法为，将邻苯二甲酸酐与双氧水混合，得到过氧化邻苯二甲酸，反应溶剂为二氯甲烷、二氧六环、四氢呋喃、氯仿、丙酮、甲苯、乙酸乙酯中的一种或多种，优选乙酸乙酯，温度范围为-10-50℃，优选为27±2℃。碱性环境中的碱性物质为氢氧化钠、碳酸钠、碳酸钾、三乙胺、氢氧化钾、吡啶中的一种或多种，优选为碳酸钾。化合物Ⅰ和碱性物质的重量比优选为1:0.5-5。反应溶剂为二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、丙酮、二氧六环、四氢呋喃中的一种或多种，优选为二氯甲烷。化合物Ⅰ和反应溶剂的重量比优选为1:3-10。本专利技术的有益效果是，本专利技术从20烯基甾族化合物底物一锅法获得了21-羟基甾族化合物，较以往的构造方法步骤最短，条件更简单，效率最高。本专利技术的过氧化物为过氧化邻苯二甲酸时，选择性最高，其他双键基本不受影响，产生杂质少，收率高。具体实施方式实施例1本实施例的反应路线为，步骤为，过氧化物的制备：反应瓶中加入乙酸乙酯800mL，邻苯二甲酸酐搅拌溶解100g，加入双氧水200ml，控制27±2℃保温搅拌反应8-20h，TLC至原料反应完全(展开剂为苯：丙酮＝8：2)。加入150mL饱和氯化钠，分液，有机层加入无水硫酸钠干燥，过滤备用。产物制备：反应瓶中加入50g化合物1a，三乙胺50mL，乙酸乙酯300mL，室温搅拌30min，控制温度27±2℃，均匀滴加过氧化邻苯二甲酸溶液，2-3h滴完，滴加完毕后控制温度27±2℃保温反应过夜，TLC至原料基本反应完全。加入300mL水，静置分出水层，加入50mL质量浓度为10％盐酸在室温搅拌水解1h，静置分液，再次加入300ml水洗涤一次。分液，有机层减压浓缩至糊状，降温至0℃搅拌析晶。抽滤，50℃烘干。收率92％，纯度97％。实施例2步骤为，1、过氧化物的制备：反应瓶中加入乙酸乙酯800mL，邻苯二甲酸酐搅拌溶解100g，加入双氧水200ml，控制27±2℃保温搅拌反应8-20h，TLC至原料反应完全(展开剂为苯：丙酮＝8：2)。加入150mL饱和氯化钠，分液，有机层加入无水硫酸钠干燥，过滤备用。2、反应瓶中加入50g化合物Ib，三乙胺50mL，乙酸乙酯500mL，室温搅拌30min，控制温度27±2℃，均匀滴加过氧化邻苯二甲酸溶液，2-3h滴完，滴加完毕后控制温度30℃保温反应过夜，TLC至原料基本反应完全。加入300mL水，静置分出水层，加入100mL质量浓度为10％硫酸溶液，室温搅拌水解1h，分液，再次加入300ml水洗涤一次，分液，有机层减压浓缩至糊状，降温至0℃搅拌析晶。抽滤，50℃烘干。收率92％，纯度97％。实施例3反应瓶中加入50g化合物1a，三乙胺50mL，乙酸乙酯300mL，室温搅拌30min，控制温度27±2℃，滴加过氧化物溶液，均匀的滴加至体系中，2-3h滴完，滴加完毕后控制温度27±2℃保温反应过夜，TLC至原料基本反应完全。加入300mL水，静置分出水层，加入稀酸搅拌水解，分液，再次加入300ml水洗涤一次。分液，有机层减压浓缩至糊状，降温至0℃搅拌析晶。抽滤，50℃烘干。其中，过氧化物分别为序号1-6所述，采用上述方法步骤进行反应，产物的转化率和收率分别如表1所述。表1不同过氧化物对产物转化率和收率的影响表序号过氧化物转化率％收率％130％双氧水78562过氧乙酸90833间氯过氧苯甲酸(m-CBPA)>98724叔丁基过氧化氢55--5过氧化邻苯二甲酸>95926单过氧邻苯二甲酸镁(MMPP)8446从表1的数据可知，过氧化邻苯二甲酸的选择性最好，转化率高，收率高。实施例4反应瓶中加入50g化合物Ⅰc，二氯甲烷300mL，室温搅拌30min，控制温度27±2℃，均匀滴加600mL含过氧化邻苯二甲酸的乙酸乙酯溶液(质量浓度为10％)，2-3h滴完，滴加完毕后控制温度27±2℃保温反应过夜，TL本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种甾体皮质激素21-羟基侧链的合成方法，其特征是，将化合物Ⅰ和过氧化物反应，得到化合物Ⅱ，反应路线如下，/n

【技术特征摘要】
1.一种甾体皮质激素21-羟基侧链的合成方法，其特征是，将化合物Ⅰ和过氧化物反应，得到化合物Ⅱ，反应路线如下，



其中，虚线位置代表为单键或双键，R1为Si(CH3)3、COCH3、COCH2CH3、CH3或CH2CH3，R2为H、CH3、Cl或F；
R3为H、F、Cl、OH或无基团，R4为羰基、OH或H，或R3与R4为环氧基；
R5为H、α-CH3或β-CH3。


2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述过氧化物为双氧水、过氧乙酸、间氯过氧苯甲酸、叔丁基过氧化氢、过氧化邻苯二甲酸、单过氧邻苯二甲酸镁中的一种或多种。


3.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述过氧化物为过氧化邻苯二甲酸。


4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，化合物Ⅰ和过氧化物在碱性环境下反应。


5....

【专利技术属性】
技术研发人员：唐杰，刘喜荣，曾春玲，李凯，
申请(专利权)人：湖南新合新生物医药有限公司，
类型：发明
国别省市：湖南;43