用于合成2-羟基喹喔啉的区域选择性一步方法技术

一种用于合成式(1)的2‑羟基喹喔啉或其互变异构体的区域选择性一步方法：

One step regioselective method for the synthesis of 2-Hydroxyquinoxaline

【技术实现步骤摘要】
用于合成2-羟基喹喔啉的区域选择性一步方法相关申请的交叉引用本申请要求2018年8月2日提交的美国临时申请第62/713,661号的优先权；所述申请的公开内容以全文引用的方式并入本文中。
本专利技术提供了一种用于由式(2)的1,2-苯二胺合成式(1)的2-羟基喹喔啉或其互变异构体的区域选择性一步方法。
技术介绍
喹喔啉部分是各种生物活性药物样分子中的常见组分，并且已发现其可用于治疗哺乳动物中的异常细胞生长，例如癌症。羟基喹喔啉衍生物可用作制备喹喔啉部分的中间体，并且可以容易地由1,2-苯二胺制备。然而，3,4-二取代-1,2-苯二胺衍生物与乙醛酸酯或乙醛酸的反应通常提供2-羟基-7,8-二取代喹喔啉和区域异构体2-羟基-5,6-二取代喹喔啉的非选择性混合物(流程A)。这些反应的效用有限，不仅因为其缺乏区域选择性和对总产率的影响，而且由于所得异构体的分离通常极其困难并且可能需要制备色谱，这是工艺顺序中通常不希望的步骤。流程A举例来说，PCT专利公开WO2006/134378A1、WO2010/054229A1和WO2014/139325A1以及《欧洲药物化学杂志(EuropeanJournalofMedicinalChemistry)》(2018),155,135-152中的一篇文章描述了喹喔啉衍生物和其作为生物活性剂的用途。此类化合物的制备涉及通过1,2-苯二胺与乙醛酸酯或乙醛酸的缩合合成作为中间体的羟基喹喔啉。所述反应通常提供所需产物的区域异构体的非选择性混合物。r>WO2006/134378A1在第138页描述了一种提供异构体混合物的反应。简而言之，使3,4-二氟苯-1,2-二胺(4.6g，31.6mmol)和氧代乙酸乙酯(50重量％甲苯溶液，13.0mL，63.2mmol)反应，得到3.7g具有30％区域异构体5,6-二氟喹喔啉-2(1H)-酮的混合物产物。(流程B)。流程BWO2010/054229A1在第92页描述了羟基喹喔啉衍生物的制备。这种反应提供了异构体的混合物。简而言之，将3-氯苯-1,2-二胺(3.60g，25.3mmol)和乙醛酸乙酯溶液(50％甲苯溶液；6.0mL，30.3mmol)在乙醇(87mL)中加热至75℃，保持18小时。然后将反应物置于冰箱中冷却，且过滤产物，得到呈锈色固体状的5-氯喹喔啉-2(1H)-酮(3.42g)。此粗产物通过超临界流体色谱法纯化，得到5-氯喹喔啉-2(1H)-酮和8-氯喹喔啉-2(1H)-酮(流程C)。流程CWO2014/139325A1在第257和258页描述了作为中间体的羟基喹喔啉衍生物的制备。这种反应提供了异构体的混合物。简而言之，经5分钟的时间向经搅拌的4-(2,3-二氨基苯磺酰胺基)苯甲酸乙酯(5g，15mmol)于乙醇(50mL)中的悬浮液中添加乙醛酸乙酯于甲苯(1.6M，3mL，18mmol)中的溶液。在加热至45℃持续10小时后，将混合物在搅拌下放置在室温下。所得产物是区域异构体的混合物(流程D)。流程D《欧洲药物化学杂志》(2018),155,135-152描述了作为中间体的羟基喹喔啉衍生物的制备，这种反应提供了异构体的混合物(流程E)。流程E另外，US5,169,955公开了一种制备氢喹喔啉的方法，所述氢喹喔啉可以被一或多个选自由卤素、低级烷基和低级烷氧基组成的群组的取代基取代。所述方法包含在不使用催化剂的情况下，使可以被一或多个选自由卤素、低级烷基和低级烷氧基组成的群组的取代基取代的邻苯二胺与乙醛酸在低级脂肪族醇溶剂中反应。然而，这些程序具有区域选择性低的缺点。缺乏区域选择性需要分离两种区域异构体，大大增加了生产成本。期望具有区域选择性制备羟基喹喔啉的方法。
技术实现思路
本专利技术提供了一种用于由式(2)的1,2-苯二胺合成式(1)的2-羟基喹喔啉或其互变异构体的区域选择性一步方法。令人惊讶地发现，通过在低温下将式(2)的1,2-苯二胺缓慢添加到过量的乙醛酸、乙醛酸一水合物或式(3)的2,2-二烷氧基乙酸中，可以区域选择性地产生式(1)的2-羟基喹喔啉或其互变异构体(流程F)：流程F其中R1和R2如本文所定义。附图说明无具体实施方式本专利技术提供了一种用于合成式(1)的2-羟基喹喔啉或其互变异构体的区域选择性一步方法：本专利技术的方法包含使式(2)的1,2-苯二胺与过量的乙醛酸、乙醛酸一水合物或式(3)的2,2-二烷氧基乙酸：在约-20℃至约5℃范围的低温下反应；其中R1选自由以下组成的群组：NO2、CN、CO2R4、CONR5R6、CF3和卤素；R2选自由以下组成的群组：氢、烷基和卤素；R3是C1-C3烷基，或两个R3与其所结合的氧原子一起形成5元、6元或7元含O杂环；R4是C1-C6烷基，任选地被一或多个选自由卤素、R'、OR'和SR'组成的群组的基团取代；或表示C3-C6环烷基、C6-C10芳基或C7-C12芳基烷基，其均任选地被一或多个选自由卤素、R'、OR'和SR'组成的群组的基团取代；R5和R6可以相同或不同，独立地选自由氢、C1-C6烷基、C6-C10芳基和C7-C12芳基烷基组成的群组；或R5和R6与其所结合的氮原子一起形成5元、6元或7元含N杂环；以及R'是烷基。除非特别说明，否则本文使用的术语“烷基”是指具有一至八个碳原子的支链或直链单价烃基。烷基优选为C1至C6，更优选为C1至C4。C1-C6烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、丙基(包括所有异构形式)、正丙基、异丙基、丁基(包括所有异构形式)、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基(包括所有异构形式)和己基(包括所有异构形式)。术语“卤素”是指F、Cl、Br或I。优选地，其是F、Cl或Br。本文使用的术语“环烷基”是指三至七个环碳的饱和单价单环烃基。“环烷基”的实例包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。术语“芳基”用于表示单环或多环芳环系统，其中环是碳环并且具有六至十二个环碳。芳基的实例是苯基、萘基等。术语“芳基烷基”是指与烷基结合的芳基。饱和的5元、6元或7元含N杂环是指含有一个N且其余环原子为碳原子或另外的杂原子的单价单环非芳香族环系统或单价多环系统。所述环可以含有一个氮原子和一或多个选自N、O和S的另外的杂原子，或者没有另外的杂原子。这种5元、6元或7元含N杂环的实例包括但不限于哌啶、哌嗪、吗啉和吡咯烷。所述环是未取代的或在一或多个环碳原子上和/或在环中存在的任何另外的杂原子上取代。饱和的5元、6元或7元含O杂环是指含有两个O且其余环原子为碳原子或另外的杂原子的单价单环非芳香族环系统或单价多环系统。所述环可以含有两个O原子和一或多个选自N、O和S的另外的杂原子，或者没有另外的杂原子。这种5元、6元或7元本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种用于合成式(1)的2-羟基喹喔啉或其互变异构体的区域选择性一步方法，/n

【技术特征摘要】
20180802 US 62/713,6611.一种用于合成式(1)的2-羟基喹喔啉或其互变异构体的区域选择性一步方法，



其包含使式(2)的1,2-苯二胺：



与过量的乙醛酸、乙醛酸一水合物或式(3)的2,2-二烷氧基乙酸：



在约-20℃至约5℃范围的低温下反应；
其中
R1选自由以下组成的群组：NO2、CN、CO2R4、CONR5R6、CF3和卤素；
R2选自由以下组成的群组：氢、烷基和卤素；
R3是C1-C3烷基，或两个R3与其所结合的氧原子一起形成5元、6元或7元含O杂环；
R4是C1-C6烷基，任选地被一或多个选自由卤素、R'、OR'和SR'组成的群组的基团取代；或表示C3-C6环烷基、C6-C10芳基或C7-C12芳基烷基，其均任选地被一或多个选自由卤素、R'、OR'和SR'组成的群组的基团取代；
R5和R6可以相同或不同，独立地选自由氢、C1-C6烷基、C6-C10芳基和C7-C12芳基烷基组成的群组；或
R5和R6与其所结合的氮原子一起形成5元、6元或7元含N杂环；以及
R'是烷基。


2.根据权利要求1所述的方法，其中式(2)的1,2-苯二胺以具有合适溶剂的溶液形式提供；且其中乙醛酸、乙醛酸一水合物或式(3)的2,2-二烷氧基乙酸以具有合...

【专利技术属性】
技术研发人员：彭劭政，卓苑婷，洪宝春，
申请(专利权)人：财团法人生物技术开发中心，
类型：发明
国别省市：中国台湾;71