噻吩类化合物的制备方法和用途技术

本发明专利技术属于药物化学技术领域，涉及通式Ⅰ所示的噻吩类化合物及药学上可接受的盐、溶剂化物或前药及其制备方法。其中取代基L、Ar、R具有在说明书中给出的含义。本发明专利技术还涉及通式Ⅰ的化合物强的抑制PI3K的作用，并且还涉及该类化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药在制备治疗和/或预防由于PI3K异常高表达所引起疾病的药物中的用途，特别是在制备治疗和/或预防癌症的药物中的用途。

Preparation and application of thiophene compounds

【技术实现步骤摘要】
噻吩类化合物的制备方法和用途
本专利技术属于药物化学
，涉及新的噻吩类化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，它们的制备方法以及含有所述化合物的药物组合物。本专利技术还涉及该类化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药在制备治疗和/或预防由于PI3K异常高表达所引起疾病的药物中的用途，特别是在制备治疗和/或预防癌症的药物中的用途。
技术介绍
恶性肿瘤是由控制细胞生长增殖机制失常而引起的疾病。随着全球人口的不断增加、人口老龄化以及环境污染等外界因素，恶性肿瘤已经成为发病率仅次于心脑血管疾病的、威胁人类健康的第二大“杀手”，而其死亡率甚至超过心脑血管疾病，居于所有疾病的首位。磷酯酰肌醇-3-激酶(Phosphoinositide3-kinase,PI3K)是由一个p85调节亚基和一个p110催化亚基组成的异二聚体，具有丝氨酸/苏氨酸(Ser/Thr)激酶活性与磷脂酰肌醇激酶活性。根据PI3K催化亚基p110的结构特点和底物分子可将其分为三大类：I型、II型、III型。PI3K作为治疗肿瘤的靶点引人注目，是因为它位于众多重要信号通路本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.通式I的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，/n

【技术特征摘要】
1.通式I的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，



其中：
R选自氢、羟基、卤素、硝基、氨基、氰基中的一个或多个；
L为
Ar为C6-C10芳基或5-10元杂芳基，其中，所述杂芳基含有1-3个选自N、O或S的杂原子，并且Ar任选1-3个相同或不同的R1取代；
R1为氢、羟基、卤素、硝基、氨基、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基硫基、任选被羟基、氨基或卤代的C1-C6烷基或C1-C6烷氧基、被单或二C1-C6烷基取代的氨基、C1-C6烷基酰氨基、游离的、成盐的、酯化的和酰胺化的羧基、C1-C6烷基亚磺酰基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6烷基酰基、氨基甲酰基、被单或二C1-C6烷基取代的氨基甲酰基。


2.权利要求1的通式I的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中，
R为氢。


3.权利要求1或2的通式I的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中，
Ar为苯基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、咪唑基、三氮唑基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、异喹啉基、吲哚基、咪唑基、三氮唑基、萘基、1,3-苯并二噁唑；并且Ar任选1-3个相同或不同的R1取代；
R1为氢、羟基、卤素、硝基、氨基、氰基、C1-C4烷基、C2-C3烯基、C2-C3炔基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基硫基、C1-C3烷基磺酰基、任选被羟基、氨基或卤代的C1-C4烷基或C1-C3烷氧基、被单或二C1-C3烷基取代的氨基。


4.权利要求1-3任何一项的通式I的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中,
Ar为苯基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、萘基、1,3-苯并二噁唑，并且Ar任选1-3个相同或不同的R1取代；
R1为氢、羟基、氟、氯、溴、氰基、甲基、叔丁基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、二甲氨基、甲基亚磺酰基、磺酰基。


5.通式I的化合物及药学上可接受的盐、溶剂化物或前药：
1-[4-[4-氰基-5-吗啉代-2-(1H-1,2,4-三氮唑-3-基)噻吩-3-基]苯基]-3-[2,5-双(三氟甲基)苯基]脲
1-[4-[4-氰基-5-吗啉代-2-(1H-1,2,4-三氮唑-3-基)噻吩-3-基]苯基]-3-(3-甲氧基苯基)脲
1-[4-[4-氰基-5-吗啉代-2-(1H-1,2,4-三氮唑-3-基)噻吩-3-基]苯基]-3-(2-氟-5-甲基苯基)脲
1-[4-[4-氰基-5-吗啉代-2-(1H-1,2,4-三氮唑-3-基)噻吩-3-基]苯基]-3-(2-氯-5-三氟甲基苯基)脲
1-[4-[4-氰基-5-吗啉代-2-(1H-1,2,4-三氮唑-3-基)噻吩-3-基]苯基]-3-(3,5-二氟苯基)脲
1-[4-[4-氰基-5-吗啉代-2-(1H-1,2,4-三氮唑-3-基)噻吩-3-基]苯基]-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲
1-[4-[4-氰基-5-吗啉代-2-(1H-1,2,4-三氮唑-3-基)噻吩-3-基]苯基]-3-(2,5–二甲基苯基)脲
1-[4-[4-氰基-5-吗啉代-2-(1H-1,2,4-三氮唑-3-基)噻吩-3-基]苯基]-3-(2-氯-6-甲基苯基)脲
1-[4-[4-氰基-5-吗啉代-2-(1H-1,2,4-三氮唑-3-基)噻吩-3-基]苯基]-3-(4-氟苯基)脲
1-[4-[4-氰基-5-吗啉代-2-(1H-1,2,4-三氮唑-3-基)噻吩-3-基]苯基]-3-(2-氟苯基)脲
1-[4-[4-氰基-5-吗啉代-2-(1H-1,2,4-三氮唑-3-基)噻吩-3-基]苯基]-3-(3-氯-4-氟苯基)脲
1-[4-[4-氰基-5-吗啉代-2-(1H-1,2,4-三氮唑-3-基)噻吩-3-基]苯基]-3-(2-溴-4-氟苯基)脲
1-[4-[4-氰基-5-吗啉代-2-(1H-1,2,4-三氮唑-3-基)噻吩-3-基]苯基]-3-(4-氯苯基)脲
1-[4-[4-氰基-5-吗啉代-2-(1H-1,2,4-三氮唑-3-基)噻吩-3-基]苯基]-3-(4-甲基苯基)脲
1-[4-[4-氰基-5-吗啉代-2-(1H-1,2,4-三氮唑-3-基)噻吩-3-基]苯基]-3-(3,4-二氟苯基)脲
1-[4-[4-氰基-5-吗啉代-2-(1H-1,2,4-三氮唑-3-基)噻吩-3-基]苯基]-3-(2,6-二甲基苯基)脲
1-[4-[4-氰基-5-吗啉代-2-(1H-1,2,4-三氮唑-3-基)噻吩-3-基]苯基]-3-(2-甲氧基苯基)脲
1-[4-[4-氰基-5-吗啉代-2-(1H-1,2,4-三氮唑-3-基)噻吩-3-基]苯基]-3-(3-溴苯基)脲
1-[4-[4-氰基-5-吗啉代-2-(1H-1,2,4-三氮唑-3-基)噻吩-3-基]苯基]-3-(2-氯苯基)脲
1-[4-[4-氰基-5-吗啉代-2-(1H-1,2,4-三氮唑-3-基)噻吩-3-基]苯基]-3-(3-三氟甲基苯基)脲
1-[4-[4-氰基-5-吗啉代-2-(1H-1,2,4-三氮唑-3-基)噻吩-3-基]苯基]-3-(2-三氟甲氧基苯基)脲
1-[4-[4-氰基-5-吗啉代-2-(1H-1,2,4-三氮唑-3-基)噻吩-3-基]苯基]-3-(2,4-二氯苯基)脲
1-[4-[4-氰基-5-吗啉代-2-(1H-1,2,4-三氮唑-3-基)噻吩-3-基]苯基]-3-(3-三氟甲基-4-氯苯基)脲
(E)-N-[4-[4-氰基-5-吗啉代-2-(1H-1,2,4-三氮唑-3-基)噻吩-3-基]苯基]-2-(4-羟基-3-甲氧基苯亚甲基)肼-1-甲酰胺
(E)-N-[4-[4-氰基-5-吗啉代-2-(1H-1,2,4-三氮唑-3-基)噻吩-3-基]苯基]-2-(2,4-二氯苯亚甲基)肼-1-甲酰胺
(E)-N-[4-[4-氰基-5-吗啉代-2-(1H-1,2,4-三氮唑-3-基)噻吩-3-基]苯基]-2-(2,5-二甲氧基苯亚甲基)肼-1-甲酰胺
(E)-N-[4-[4-氰基-5-吗啉代-2-(1H-1,2,4-三氮唑-3-基)噻吩-3-基]苯基]-2-[(1,3-...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘亚婧，赵燕芳，廖伟科，韩雨霏，齐银良，宫平，
申请(专利权)人：沈阳药科大学，
类型：发明
国别省市：辽宁;21