一种甲状旁腺激素1-34鼻喷剂、其制备方法及用途技术

本发明专利技术涉及一种甲状旁腺激素1‑34药物组合物及其制备方法，具体而言，本发明专利技术涉及一种甲状旁腺激素1‑34药物组合物，其含有甲状旁腺激素1‑34作为活性成分以及药学上可接受的载体，所述载体至少包含缓冲液、促透剂、稳定剂和防腐剂。所述甲状旁腺激素1‑34药物组合物为甲状旁腺激素1‑34鼻喷剂或鼻喷剂组合。通过本发明专利技术方法制备的甲状旁腺激素1‑34鼻喷剂或鼻喷剂组合具有避免首过效应，生物利用度高；起效快；给药方便，患者顺应性强，使用过程中通过鼻粘膜吸收等优点，可以有利的减少多肽类药物注射给药的痛苦等。

A parathyroid hormone 1-34 nasal spray, its preparation method and Application

【技术实现步骤摘要】
一种甲状旁腺激素1-34鼻喷剂、其制备方法及用途
本专利技术属于生物医药领域，涉及一种甲状旁腺激素1-34鼻喷剂、其制备方法及用途。
技术介绍
人甲状旁腺激素1-34(下文称为PTH(1-34))是甲状旁腺主细胞分泌的含84个氨基酸残基的单链多肽激素中的氨基端1-34片段，其氨基端1-34片段保留了全部的成骨活性。内源性的84个氨基酸的PTH是肾脏和骨骼中钙、磷代谢的主要调节剂。PTH的生理作用包括骨代谢的调控、肾小管对钙、磷的重吸收以及肠钙的吸收。PTH和PTH(1-34)对骨骼的影响取决于全身的药物剂量。每天一次给药PTH(1-34)，对于成骨细胞的刺激活性高于破骨细胞，可以刺激骨小梁和皮层骨表面新骨的形成。在人体中，PTH(1-34)对合成代谢的影响表现为：增加骨量，增加骨形成和重吸收的标记物，增大骨强度。目前临床所用PTH(1-34)为注射剂，需每天皮下注射20μg。由于PTH(1-34)的治疗周期一般为最短6个月，最长不超过2年，在相对较长的治疗周期内每天请专业医护人员注射给药，这种给药方式和频率对患者有较大的精神负担，也会带来注射部位的疼痛。PTH(1-34)分子式C181H291N55O51S2·5CH3COOH，相对分子量为4117.8，白色块状物或粉末，无臭，略有酸味，极易溶于水或稀醋酸。水溶性好且相对分子量较大，不利于透过鼻黏膜吸收。要使PTH(1-34)鼻喷剂具备成药性，实现较高的生物利用度和较低的刺激性是鼻喷剂开发的一个难点。目前，尚需要研发一种给药简便易行、无痛、患者可以自助用药、长治疗周期下不影响用药顺应性，每日使用不会给患者带来过多疼痛与心理负担的PTH(1-34)鼻腔给药制剂。
技术实现思路
本专利技术经过深入的研究和创造性的劳动，制得了一种人甲状旁腺激素1-34鼻喷剂，其使用方便、生物利用度高、患者顺应性强，是PTH(1-34)的非常具有应用前景的新型制剂。由此提供了下述专利技术：本专利技术的一个方面涉及一种甲状旁腺激素1-34鼻喷剂，其包括有效量的人PTH(1-34)或其生物类似物，以及如下辅料：至少一种非离子型表面活性剂、透明质酸酶和缓冲盐溶液。在本专利技术的一个或多个实施方案中，所述的鼻喷剂，其余量为水。在本专利技术的一个或多个实施方案中，所述的鼻喷剂，其中，人PTH(1-34)或其生物类似物的浓度为2-20mg/mL，优选为2.5-15mg/mL，更优选为5-15mg/mL、5-12mg/mL或8-12mg/mL，例如5mg/mL、6mg/mL、7mg/mL、8mg/mL、9mg/mL、10mg/mL、11mg/mL、12mg/mL；特别优选为8mg/mL或10mg/mL。在本专利技术的一个或多个实施方案中，所述的鼻喷剂，其中，所述非离子型表面活性剂为HS·15；优选地，HS·15的浓度为5％-20％(50-200mg/mL)，优选为5％-17％，更优选为8％-12％，特别优选为10％。在本专利技术的一个或多个实施方案中，所述的鼻喷剂，其中，每mL鼻喷剂中的透明质酸酶的量为500-3000U，优选为500-1500U，更优选为800-1200U，特别优选为1000U。在本专利技术的一个或多个实施方案中，所述的鼻喷剂，其中所述缓冲盐溶液为选自磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、醋酸钠和冰醋酸中的一种或多种的缓冲盐溶液，优选磷酸二氢钠和磷酸氢二钠的缓冲盐溶液；更优选pH值为7.2-7.5例如7.4的磷酸盐缓冲液，特别优选0.1M的磷酸盐缓冲液。在本专利技术的一个或多个实施方案中，所述的鼻喷剂，其中，所述缓冲盐溶液为磷酸盐缓冲液，优选为0.1M的磷酸盐缓冲液。在本专利技术的一个或多个实施方案中，所述的鼻喷剂，其包含如下组分：人PTH(1-34)或其生物类似物5-12mg/mL或8-12mg/mL，HS·15为8％-12％，透明质酸酶800-1200U/mL，以及适量的磷酸盐缓冲液例如0.1M的磷酸盐缓冲液；优选地，所述鼻喷剂包含如下组分：人PTH(1-34)或其生物类似物8mg/mL或10mg/mL，HS·1510％，透明质酸酶1000U/mL，以及适量的磷酸盐缓冲液例如0.1M的磷酸盐缓冲液。在本专利技术的一个或多个实施方案中，所述的鼻喷剂，其还包含适量的防腐剂；优选地，所述防腐剂选自间甲酚、氮气、苯扎氯铵、三氯叔丁醇、山梨醇、苯甲酸和苯甲酸钠中的一种或多种，优选苯扎氯铵。在本专利技术的一个或多个实施方案中，所述的鼻喷剂，其还包含适量的稳定剂；优选地，所述稳定剂选自选自D-甘露醇、蔗糖、海藻糖、肌酐、甘氨酸、辛酸钠中的一种或多种，更优选D-甘露醇和/或蔗糖。本专利技术的另一方面涉及一种药物产品，其包含本专利技术中任一项所述的鼻喷剂以及盛有所述鼻喷剂的包装容器；优选地，所述包装容器内还充有氮气；优选地，所述药物产品的单位剂量为1mL；可选地，所述药物产品还包含药品说明书。本专利技术的再一方面涉及一种制备本专利技术中任一项所述的鼻喷剂的方法，包括下述步骤：1)将除了人PTH(1-34)或其生物类似物的其余组分溶于缓冲盐溶液中配制成稀释液；2)人PTH(1-34)或其生物类似物加入到稀释液中，定容并充分混匀；可选地，还包括下述步骤：3)包装并充入氮气。本专利技术还涉及本专利技术中任一项所述的鼻喷剂在制备治疗和/或预防骨质疏松症特别是绝经后骨质疏松症的药物中的用途。本专利技术的PTH(1-34)药物组合物以单剂量给药形式施用，每日给药剂量在100～1500μg范围内。本专利技术中，术语“增渗”和“促透”具有基本相同的含义。通常情况下，本领域技术人员习惯将“增渗”用于体外实验描述的中，将“促透”用于体内实验的描述中。本专利技术中，如果没有特别说明，所述磷酸盐缓冲液为包含磷酸二氢钠和磷酸氢二钠的缓冲液。所述0.1M的磷酸盐缓冲液是指磷酸盐缓冲液的终浓度为0.1M。专利技术的有益效果本专利技术取得了如下的技术效果中的一项或多项：(1)充分利用了HS·15和透明质酸酶促透的协同作用，本专利技术的PTH(1-34)药物组合物，特别是PTH(1-34)鼻喷剂能够及时有效地防治骨质疏松症。(2)本专利技术提高了使用者的顺应性，使用者能够方便使用，并且体积小，易携带，使用者能够随时随地使用。(3)本专利技术的制备方法，能够简单有效地制备PTH(1-34)药物组合物，其无需昂贵的设备和材料，既能够完成该产品的制备。附图说明图1：HS·15对PTH(1-34)的促羊鼻黏膜透过累积量影响。图2：透明质酸酶对PTH(1-34)的促羊鼻黏膜透过累积量影响。图3：HS·15、透明质酸酶单用以及联用对PTH(1-34)的促羊鼻黏膜透过累积量影响。图4：不同缓冲盐对PTH(1-34)体外扩散的影响。图5A－图5F：本专利技术PTH(1-34)药物组合物促透剂安全性评估本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种甲状旁腺激素1-34鼻喷剂，其包括有效量的人PTH(1-34)或其生物类似物，以及如下辅料：/n至少一种非离子型表面活性剂、透明质酸酶和缓冲盐溶液。/n

【技术特征摘要】
1.一种甲状旁腺激素1-34鼻喷剂，其包括有效量的人PTH(1-34)或其生物类似物，以及如下辅料：
至少一种非离子型表面活性剂、透明质酸酶和缓冲盐溶液。


2.根据权利要求1所述的鼻喷剂，其中，人PTH(1-34)或其生物类似物的浓度为2-20mg/mL，优选为5-15mg/mL，更优选为5-12mg/mL或8-12mg/mL，特别优选为8mg/mL、9mg/mL或10mg/mL。


3.根据权利要求1至2中任一权利要求所述的鼻喷剂，其中，所述非离子型表面活性剂为HS·15；
优选地，HS·15的浓度为50-200mg/mL，优选为50-170mg/mL，更优选为80-120mg/mL，特别优选为10％。


4.根据权利要求1至3中任一权利要求所述的鼻喷剂，其中，每mL鼻喷剂中的透明质酸酶的量为500-3000U，优选为500-1500U，更优选为800-1200U，特别优选为1000U。


5.根据权利要求1至4中任一权利要求所述的鼻喷剂，其中，所述缓冲盐溶液为选自磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、醋酸钠和冰醋酸中的一种或多种的缓冲盐溶液，优选磷酸二氢钠和磷酸氢二钠的缓冲盐溶液；更优选pH值为7.2-7.5例如7.4的磷酸盐缓冲液，特别优选0.1M的磷酸盐缓冲液。


6.根据权利要求1至5中任一权利要求所述的鼻喷剂，其还包含适量的防腐剂和/或稳定剂；
优选地，所述防腐剂选自间甲酚、氮气、苯扎氯铵、三氯叔丁醇、山梨醇、苯甲酸和苯甲酸钠中的一种或多种，优选苯扎氯铵；
优...

【专利技术属性】
技术研发人员：郑爱萍，高静，王丹，张慧，杜祎萌，苏玉怀，刘倩，花亚冰，
申请(专利权)人：中国人民解放军军事科学院军事医学研究院，
类型：发明
国别省市：北京;11