【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】因子IX和因子X的双特异性抗体
本专利技术涉及在凝血级联中结合因子IXa和因子X凝血因子的双特异性抗原结合分子(例如抗体)。这类双特异性通过活化因子X在功能上取代因子VIII，从而恢复缺乏FVIII的患者(即具有A型血友病的患者)的凝血能力。
技术介绍
血友病是一种遗传性病症，其中由于多种凝血因子之一的功能缺失(部分或完全)，血液的凝血能力降低。A型血友病是凝血因子VIII(FVIII)的缺乏。疾病具有轻度、中度和重度形式，取决于患者保留任何残余FVIII功能的程度和凝血级联中其它组分的平衡。如果不治疗，那么A型血友病导致不受控的出血，这可导致严重的功能障碍，尤其因为关节积血事件对关节的损害。所述疾病通常会限制寿命且可危及生命。据信，全球A型血友病的发病率约为1:10,000。B型血友病(不同凝血因子(因子IX)缺乏症)不太常见，其中发病率约为1:50,000。两种疾病是X连锁的，因此通常在男性中发现，因此男性婴儿中A型血友病的发病率约为5,000分之1。预防出血发作对于改善患者的生命质量和减少致命性失血的风险至关重...
【技术保护点】
1.一种双特异性抗原结合分子，其包括/nFIXa结合多肽臂，其包括FIXa结合位点，以及/nFX结合多肽臂，其包括FX结合位点，/n其特征在于，所述FIXa结合多肽臂包括与SEQ ID NO:324具有至少90％氨基酸序列一致性的VH结构域和与SEQ ID NO:10具有至少90％氨基酸序列一致性的VL结构域，任选地，其中所述VH结构域包括在IMGT位置111.1处具有疏水性或带正电荷残基的HCDR3，任选地其中所述HCDR3氨基酸序列是SEQ ID NO:400、SEQ ID NO:401、SEQ ID NO:402、SEQ ID NO:403或SEQ ID NO:171...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170622 GB 1709970.61.一种双特异性抗原结合分子，其包括
FIXa结合多肽臂，其包括FIXa结合位点，以及
FX结合多肽臂，其包括FX结合位点，
其特征在于，所述FIXa结合多肽臂包括与SEQIDNO:324具有至少90％氨基酸序列一致性的VH结构域和与SEQIDNO:10具有至少90％氨基酸序列一致性的VL结构域，任选地，其中所述VH结构域包括在IMGT位置111.1处具有疏水性或带正电荷残基的HCDR3，任选地其中所述HCDR3氨基酸序列是SEQIDNO:400、SEQIDNO:401、SEQIDNO:402、SEQIDNO:403或SEQIDNO:171；和/或
其特征在于，所述FIXa结合位点由所述FIXa结合多肽臂中的互补决定区(CDR)集合提供，所述CDR集合包括HCDR1、HCDR2、HCDR3和/或LCDR1、LCDR2和LCDR3，其中
HCDR1为SEQIDNO:1
HCDR2为SEQIDNO:2
HCDR3为SEQIDNO:400
LCDR1为SEQIDNO:6
LCDR2为SEQIDNO:7，以及
LCDR3为SEQIDNO:8。
2.根据权利要求1所述的双特异性抗原结合分子，其中所述FIXa结合位点由所述FIXa结合多肽臂中的互补决定区(CDR)集合提供，所述CDR集合包括HCDR1、HCDR2、HCDR3和/或LCDR1、LCDR2和LCDR3，其中
HCDR1为SEQIDNO:1
HCDR2为SEQIDNO:2
HCDR3为SEQIDNO:401、SEQIDNO:402、SEQIDNO:403或SEQIDNO:171
LCDR1为SEQIDNO:6
LCDR2为SEQIDNO:7，以及
LCDR3为SEQIDNO:8。
3.一种双特异性抗原结合分子，其包括
(i)FIXa结合多肽臂，其包括FIXa结合位点，其中所述FIXa结合多肽臂包括抗体Fv区，所述抗体Fv区包括
VH结构域，其通过重组免疫球蛋白重链v、d和j基因片段而产生，其中所述v基因片段为VH3-7(例如，VH3-7*01)，且/或其中所述j基因片段为JH6(例如，JH6*02)，以及
VL结构域，其通过重组免疫球蛋白轻链v和j基因片段而产生，其中所述v基因片段为VL3-21(例如，VL3-21*D01)且j基因片段为JL2(例如，JL2*01)或JL3，以及
(ii)FX结合多肽臂，其包括FX结合位点，其中所述FX结合多肽臂包括抗体Fv区，所述抗体Fv区包括
(a)VH结构域，其通过重组免疫球蛋白重链v、d和j基因片段而产生，其中所述v和j基因片段为VH1-3(例如，VH1-3*01)和JH6(例如，JH6*02)，以及
VL结构域，其通过重组免疫球蛋白轻链v和j基因片段而产生，其中所述v和j基因片段为VL1-47(例如，VL1-47*01)和JL1(例如，JL1*01)；或
(b)VH结构域，其通过重组免疫球蛋白重链v、d和j基因片段而产生，其中所述v和j基因片段为VH3-30(例如，VH3-30*18)和JH6(例如，JH6*02)，以及
VL结构域，其通过重组免疫球蛋白轻链v和j基因片段而产生，其中所述v和j基因片段为VL2-8(例如，VL2-8*01)和JL2(例如，JL2*01)；或
(c)VH结构域，其通过重组免疫球蛋白重链v、d和j基因片段而产生，其中所述v和j基因片段为VH4-61(例如，VH4-61*01)和JH1(例如，JH1*01)，以及
VL结构域，其通过重组免疫球蛋白轻链v和j基因片段而产生，其中所述v和j基因片段为VK3-11(例如，VK3-11*01)和JK5(例如，JK5*01)。
4.根据前述权利要求中任一项所述的双特异性抗原结合分子，其中所述FIXa结合多肽臂包括与SEQIDNO:324具有至少95％氨基酸序列一致性的VH结构域。
5.根据前述权利要求中任一项所述的双特异性抗原结合分子，其中所述FIXa结合多肽臂包括与SEQIDNO:10具有至少95％氨基酸序列一致性的VL结构域。
6.根据前述权利要求中任一项所述的双特异性抗原结合分子，其中所述
FIXa结合位点由所述FIXa结合多肽臂中的互补决定区(CDR)集合提供，所述CDR集合包括HCDR1、HCDR2、HCDR3和/或LCDR1、LCDR2和LCDR3，其中
HCDR1为SEQIDNO:1
HCDR2为SEQIDNO:2
HCDR3为SEQIDNO:171
LCDR1为SEQIDNO:6
LCDR2为SEQIDNO:7，以及
LCDR3为SEQIDNO:8。
7.根据前述权利要求中任一项所述的双特异性抗原结合分子，其中所述FIXa结合多肽臂包括VH结构域氨基酸序列SEQIDNO:324和VL结构域氨基酸序列SEQIDNO:10。
8.根据前述权利要求中任一项所述的双特异性抗原结合分子，其在aPTT测定中将FVIII缺乏型人类血浆的凝结时间降低到少于40秒。
9.根据前述权利要求中任一项所述的双特异性抗原结合分子，其中当以单特异性形式提供时，所述FIXa结合多肽臂能够增强FX对FXa的FIXa催化活化。
10.根据前述权利要求中任一项所述的双特异性抗原结合分子，其中
所述FX结合多肽臂包括与SEQIDNO:61具有至少90％氨基酸序列一致性的VH结构域和与SEQIDNO:66具有至少90％氨基酸序列一致性的VL结构域；和/或其中
所述FX结合位点由所述FX结合多肽臂中的互补决定区(CDR)集合提供，所述CDR集合包括HCDR1、HCDR2、HCDR3和/或LCDR1、LCDR2和LCDR3，其中
HCDR1为SEQIDNO:57
HCDR2为SEQIDNO:58
HCDR3为SEQIDNO:59
LCDR1为SEQIDNO:62
LCDR2为SEQIDNO:63，以及
LCDR3为SEQIDNO:64。
11.根据权利要求10所述的双特异性抗原结合分子，其中所述FX结合多肽臂包括VH结构域氨基酸序列SEQIDNO:61和VL结构域氨基酸序列SEQIDNO:66。
12.根据权利要求1到9中任一项所述的双特异性抗原结合分子，其中
所述FX结合多肽臂包括与SEQIDNO:71具有至少90％氨基酸序列一致性的VH结构域和与SEQIDNO:76具有至少90％氨基酸序列一致性的VL结构域；和/或其中
所述FX结合位点由所述FX结合多肽臂中的互补决定区(CDR)集合提供，所述CDR集合包括HCDR1、HCDR2、HCDR3和/或LCDR1、LCDR2和LCDR3，其中
HCDR1为SEQIDNO:67
HCDR2为SEQIDNO:68
HCDR3为SEQIDNO:69
LCDR1为SEQIDNO:72
LCDR2为SEQIDNO:73，以及
LCDR3为SEQIDNO:74。
13.根据权利要求12所述的双特异性抗原结合分子，其中所述FX结合多肽臂包括VH结构域氨基酸序列SEQIDNO:71和VL结构域氨基酸序列SEQIDNO:76。
14.根据权利要求1到9中任一项所述的双特异性抗原结合分子，其中
所述FX结合多肽臂包括与SEQIDNO:100具有至少90％氨基酸序列一致性的VH结构域和与SEQIDNO:104具有至少90％氨基酸序列一致性的VL结构域；和/或
其中所述FX结合位点由所述FX结合多肽臂中的互补决定区(CDR)集合提供，所述CDR集合包含HCDR1...
【专利技术属性】
技术研发人员：汪玮，EC·李，J·K·布莱克伍德，R·马廖齐，
申请(专利权)人：科马布有限公司，
类型：发明
国别省市：英国;GB
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