【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及用于刺激哺乳动物免疫反应，尤其是t细胞反应的分离抗体或组合物。本专利技术还涉及此类组合物在免疫肿瘤学中的医疗用途，包括通过促进患者的抗肿瘤t细胞反应进行抗肿瘤治疗，并且涉及组合物在其它疾病和病状中的用途，在所述疾病和病状中组合物具有调节效应t细胞与调节性t细胞之间有利于效应t细胞活性的平衡的治疗益处，所述平衡例如通过刺激效应t细胞和/或通过耗减调节性t细胞来调节。
技术介绍
1、可诱导t细胞共刺激分子(inducible t cell co-stimulator；icos)为与调节免疫反应，特别是1999年首次鉴别出的体液性免疫反应有关的cd28基因家族成员[1]。其为55kda跨膜蛋白，具有两个差异性糖基化的子单元的二硫键连接的同型二聚体形式存在。icos仅仅在t淋巴细胞上表达，且发现于多种t细胞亚群上。其以低含量存在于初始t淋巴细胞上，但在免疫活化后快速诱导其表达，例如在结合tcr且用cd28共刺激时响应于促炎性刺激上调[2、3]。icos在t细胞活化的后期阶段、记忆t细胞形成时且重要的是在通过t细胞依赖性b细胞反应调节体液性反应时起作用[4、5]。在细胞内，icos结合pi3k且活化激酶磷酸肌醇依赖性激酶1(pdk1)和蛋白激酶b(pkb)。icos活化防止细胞死亡且上调细胞代谢。在icos不存在(icos敲除)的情况下或在抗icos中和抗体存在的情况下都将抑制促炎性反应。
2、icos与在b细胞和抗原呈递细胞(antigen presenting cell；apc)上表达的icos配体(icos
3、wo2016/120789描述了抗icos抗体且提议其用于活化t细胞和用于治疗癌症、感染性疾病和/或脓毒症。产生许多鼠类抗icos抗体，其亚群报告为人类icos受体的激动剂。选择抗体“422.2”作为前导抗icos抗体，且将其人源化以生产命名为“h2l5”的人类“igg4pe”抗体。据报导h2l5对人类icos具有1.34nm的亲和力且对猕猴icos具有0.95nm的亲和力，以在t细胞中诱导细胞因子产生并结合cd3刺激上调t细胞活化标记。然而，据报导与对照治疗组相比，携带移植的人类黑素瘤细胞的小鼠在用h2l5 higg4pe治疗时显示仅微小肿瘤生长延迟或存活率增加。与伊匹单抗(抗ctla-4)或派姆单抗(pembrolizumab)(抗pd-1)单药疗法相比，在与伊匹单抗或派姆单抗的组合实验中抗体也未能对肿瘤生长产生显著的进一步抑制。最后，在携带移植的结肠癌细胞(ct26)的小鼠中，与单独的抗ctl4和抗pd1疗法相比，低剂量的h2l5的小鼠交叉反应性替代物与伊匹单抗或派姆单抗的小鼠替代物组合仅轻微地提高总存活率。在携带移植的emt6细胞的小鼠中显示强力治疗益处的类似缺乏。
4、wo2016/154177描述了抗icos抗体的其它实例。据报导这些抗体为cd4+t细胞(包括效应cd8+t细胞(teff))的激动剂，且耗减t调节子细胞(treg)。描述了抗体对teff与treg细胞的选择性效应，借此抗体可优先耗减treg同时具有对表达较低量icos的teff的微小效应。提议抗icos抗体用于治疗癌症，且描述与抗pd-1或抗pd-l1抗体的组合疗法。
技术实现思路
1、用以增加效应t细胞活性的icos的抗体代表在免疫肿瘤学中和在cd8+t细胞反应有益的其它医学情形(包括各种疾病和病状)下以及在疫苗接种方案中的治疗途径。在涉及免疫组分的许多疾病和病状中，在发挥cd8+t细胞免疫反应的效应t细胞(teff)与通过下调teff来抑制所述免疫反应的调节性t细胞(treg)之间存在平衡。本专利技术涉及调节有利于效应t细胞活性的此teff/treg平衡的抗体。引起icos高度阳性调节性t细胞的耗减的抗体将减轻teff的抑制，且因此具有促进效应t细胞反应的净效应。抗icos抗体的额外或互补机构通过在icos受体含量下的激动活性来刺激效应t细胞反应。
2、与调节性t细胞(treg)相比，icos在效应t细胞(teff)上的相对表达和这些细胞群的相对活性将影响抗icos抗体活体内的整体效应。设想的作用模式将效应t细胞的激动作用与icos阳性调节性t细胞的耗减组合。对这两种不同t细胞群体的有差别且甚至相反的效应可由于其不同的icos表达水平而能够实现。抗icos抗体的可变区和恒定区分别的双重工程化可提供一种分子，其通过影响cd8/treg比率来发挥对效应t细胞反应的净正效应。活化icos受体的激动剂抗体的抗原结合结构域可以与抗体恒定(fc)区组合，所述抗体fc区有助于下调和/或清除抗体所结合的高度表达细胞。效应子正恒定区可以用于募集针对靶细胞(treg)的细胞效应子功能，例如用于促进抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity；adcc)或抗体依赖性细胞吞噬作用(antibodydependent cell phagocytosis；adcp)。因此，抗体可对促进效应t细胞活化和对下调免疫抑制性t调节性细胞都起作用。由于icos在treg上比在teff上更高度表达，因此可以实现借此促进teff功能同时耗减treg的治疗平衡，从而导致t细胞免疫反应(例如，抗肿瘤反应或其它治疗有益的t细胞反应)的净增加。
3、数个临床前和临床研究已显示出肿瘤微环境(tumour microenvironment；tme)中的高效应t细胞与t-reg细胞比率与总存活率之间的很强的正相关。在卵巢癌患者中，cd8:t-reg细胞的比率已报导为良好临床结果的指示[15]。在接受伊匹单抗之后在转移性黑素瘤中进行类似观测[16]本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种分离抗体，其结合人类和/或小鼠ICOS的胞外结构域，其特征在于，所述抗体包含：
2.根据权利要求1所述的抗体，其中所述VH结构域与SEQ ID NO:408具有至少95％的序列一致性；和/或，所述VL结构域与SEQ ID NO:415具有至少95％的序列一致性。
3.根据权利要求2所述的抗体，其中所述VH结构域与SEQ ID NO:408具有至少95％的序列一致性且所述VL结构域与SEQ ID NO:415具有至少95％的序列一致性。
4.根据前述权利要求中任一项所述的抗体，其包含抗体恒定区。
5.根据权利要求4所述的抗体，其中所述恒定区包含人类重链恒定区和/或轻链恒定区。
6.根据权利要求5所述的抗体，其中所述恒定区呈Fc效应子阳性。
7.根据权利要求6所述的抗体，其包含具有与原生人类Fc区相比增强的ADCC、ADCP和/或CDC功能的Fc区。
8.根据权利要求6所述的抗体，其中所述抗体为IgG1。
9.根据权利要求1-3中任一项所述的抗体，其是多特异性抗体。
1
11.根据权利要求10所述的抗体，其中结合人类ICOS的胞外结构域的亲和力在结合小鼠ICOS的胞外结构域的亲和力的10倍内。
12.一种组合物，其包含根据权利要求1-3中任一项所述的分离抗体和药学上可接受的赋形剂。
13.一种组合物，其包含编码根据权利要求1-3中任一项所述的抗体的分离核酸和药学上可接受的赋形剂。
14.权利要求1-11中任意一项所述的抗体在制备用于治疗人类患者癌症的药物中的应用。
15.根据权利要求14所述的应用，其中所述癌症是肾细胞癌、头颈癌、黑素瘤、非小细胞肺癌、食道癌或子宫颈癌。
16.根据权利要求14所述的应用，其中所述癌症为源自抗原呈递细胞的液体血液病肿瘤，其中所述癌症表达ICOS配体。
17.根据权利要求14所述的应用，其中所述癌症为B细胞癌症。
18.根据权利要求17所述的应用，其中所述B细胞癌症为弥漫性大B细胞淋巴瘤。
19.根据权利要求14所述的应用，其中治疗所述癌症包含向患者给予所述抗体和另一治疗剂和/或放射疗法。
20.根据权利要求19所述的应用，其中所述抗体能够介导ADCC、ADCP和/或CDC。
21.根据权利要求20所述的应用，其中所述治疗剂是抗PD-L1抗体。
22.根据权利要求21所述的应用，其中所述抗PD-L1抗体为阿特珠单抗。
23.根据权利要求22所述的应用，其中所述治疗剂是抗PD-L1抗体，其能够介导ADCC、ADCP和/或CDC。
24.根据权利要求21所述的应用，其中所述抗PD-L1抗体包含具有氨基酸序列SEQ IDNO:299的VH结构域和具有氨基酸序列SEQ ID NO:300的VL结构域。
25.根据权利要求21所述的应用，其中抗ICOS抗体是人类IgG1抗体且所述抗PDL1抗体是人类IgG1抗体。
26.根据权利要求19所述的应用，其中所述治疗剂是IL-2。
27.根据权利要求19所述的应用，其中治疗癌症包含在给予所述另一治疗剂和/或放射疗法之后给予所述抗ICOS抗体。
28.一种结合人类和/或小鼠ICOS的胞外结构域的分离抗体，其中，所述抗体通过以下过程制得：
29.根据权利要求28所述的分离抗体，其中进一步包括步骤(iii)分离或纯化抗体。
30.根据权利要求28所述的分离抗体，其中，所述抗体包含Fc效应子正恒定区。
31.根据权利要求28所述的分离抗体，其是多特异性抗体。
32.根据权利要求28所述的分离抗体，其中，所述抗体经无岩藻糖基化。
33.根据权利要求28所述的分离抗体，其共轭到细胞毒性药物或前药。
34.一种组合物，所述组合物包含权利要求28所述的分离抗体和药学上可接受的赋形剂。
...【技术特征摘要】
1.一种分离抗体，其结合人类和/或小鼠icos的胞外结构域，其特征在于，所述抗体包含：
2.根据权利要求1所述的抗体，其中所述vh结构域与seq id no:408具有至少95％的序列一致性；和/或，所述vl结构域与seq id no:415具有至少95％的序列一致性。
3.根据权利要求2所述的抗体，其中所述vh结构域与seq id no:408具有至少95％的序列一致性且所述vl结构域与seq id no:415具有至少95％的序列一致性。
4.根据前述权利要求中任一项所述的抗体，其包含抗体恒定区。
5.根据权利要求4所述的抗体，其中所述恒定区包含人类重链恒定区和/或轻链恒定区。
6.根据权利要求5所述的抗体，其中所述恒定区呈fc效应子阳性。
7.根据权利要求6所述的抗体，其包含具有与原生人类fc区相比增强的adcc、adcp和/或cdc功能的fc区。
8.根据权利要求6所述的抗体，其中所述抗体为igg1。
9.根据权利要求1-3中任一项所述的抗体，其是多特异性抗体。
10.根据权利要求1-3中任一项所述的分离抗体，其以如通过表面等离子共振测定的小于5nm的亲和力结合人类和小鼠icos的胞外结构域。
11.根据权利要求10所述的抗体，其中结合人类icos的胞外结构域的亲和力在结合小鼠icos的胞外结构域的亲和力的10倍内。
12.一种组合物，其包含根据权利要求1-3中任一项所述的分离抗体和药学上可接受的赋形剂。
13.一种组合物，其包含编码根据权利要求1-3中任一项所述的抗体的分离核酸和药学上可接受的赋形剂。
14.权利要求1-11中任意一项所述的抗体在制备用于治疗人类患者癌症的药物中的应用。
15.根据权利要求14所述的应用，其中所述癌症是肾细胞癌、头颈癌、黑素瘤、非小细胞肺癌、食道癌或子宫颈癌。
16.根据权利要求14所述的应用，其中所述癌症为源自抗原呈递细胞的液体血液病肿瘤，其中所述癌症表达i...
【专利技术属性】
技术研发人员：R·C·A·赛森，S·J·阿金斯托，J·I·坎贝尔，M·H·艾利，EC·李，M·J·麦考特，N·桑迪，C·范·克里科思，V·加尔玛斯凯沃斯其，I·科比，M·考斯麦克，T·加拉格尔，C·丹东尼奥，S·D·吉利斯，
申请(专利权)人：科马布有限公司，
类型：发明
国别省市：
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