新型抗TRKB抗体制造技术

本文提供了一种分离的TrkB激动剂抗体，其结合TrkB细胞外结构域中的一个中所包含的表位并能够激活TrkB，其中所述细胞外结构域包含TrkB的细胞外D1、D2、D3、D4、D5结构域和近膜结构域。本文还提供了使用TrkB激动剂抗体治疗受试者中TrkB相关病症或降低其风险的方法，其中所述病症选自下组：细胞分化、突触发育、神经损伤修复和/或神经突分支。

New anti TrkB antibody

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】新型抗TRKB抗体专利
本公开总体上涉及特异性结合人TrkB的新型抗TrkB抗体。专利技术背景神经退行性疾病是最为人知的神经系统疾病，但其医学干预却几乎没有进展。作为一种毁灭性疾病，阿尔茨海默病(AD)给越来越多的患者和家庭造成了巨大负担，而其相应的药物发现却面临着巨大的挑战。目前靶向致病毒素(淀粉样蛋白β)的AD治疗策略也已经失败了。因此，我们将注意力转向病理生理学上，并寻求利用神经营养因子(如BDNF)作为神经修复的候选物。这些神经营养因子在神经元的发育、存活和突触可塑性中起重要作用，因此被认为是治疗神经疾病的最有潜力的分子。然而，这些天然产物在其生物化学性质方面受到限制，这妨碍了它们作为治疗剂的用途。少数临床试验都是令人失望的。专利技术简述本公开中提供的特异性针对TrkB的抗体可促进该受体的二聚化并激活具有神经营养特性的下游信号传导通路。经筛选，具有良好药代动力学和较低有效浓度的抗体可被选出作为候选的抗体药物。这些候选物呈现出生物学功能，且在以下方面优于BDNF：(1)物理化学性质：BDNF太粘以至于不能扩散，本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种分离的TrkB激动剂抗体，其结合TrkB细胞外结构域中的一个中所包含的表位并能够激活TrkB，其中所述细胞外结构域包含具有SEQ ID NO:2所示序列的D1结构域、具有SEQ ID NO:3所示序列的D2结构域、具有SEQ ID NO:4所示序列的D3结构域、具有SEQ IDNO:5所示序列的D4结构域、具有SEQ ID NO:6所示序列的D5结构域和具有TrkB的SEQ IDNO:7所示序列的近膜结构域。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170315 CN PCT/CN2017/0767281.一种分离的TrkB激动剂抗体，其结合TrkB细胞外结构域中的一个中所包含的表位并能够激活TrkB，其中所述细胞外结构域包含具有SEQIDNO:2所示序列的D1结构域、具有SEQIDNO:3所示序列的D2结构域、具有SEQIDNO:4所示序列的D3结构域、具有SEQIDNO:5所示序列的D4结构域、具有SEQIDNO:6所示序列的D5结构域和具有TrkB的SEQIDNO:7所示序列的近膜结构域。


2.根据权利要求1所述的抗体，其中所述抗体结合近膜结构域中所包含的表位并能够激活具有SEQIDNO:8所示序列的截短的TrkB。


3.一种分离的TrkB激动剂抗体，其包含选自SEQIDNO:9-26、29-34、37-42、45-50、53-58、61-66和69-74，或与其具有至少80％序列同一性的同源序列的1、2、3、4、5或6个CDR。


4.根据权利要求3所述的抗体，其包含3个重链CDR序列，所述3个重链CDR序列选自下组：1)SEQIDNO:12-14，或与其具有至少80％序列同一性的同源序列；2)SEQIDNO:18-20，或与其具有至少80％序列同一性的同源序列；3)SEQIDNO:24-26，或与其具有至少80％序列同一性的同源序列；4)SEQIDNO:32-34，或与其具有至少80％序列同一性的同源序列；5)SEQIDNO:40-42，或与其具有至少80％序列同一性的同源序列；6)SEQIDNO:48-50，或与其具有至少80％序列同一性的同源序列；7)SEQIDNO:56-58，或与其具有至少80％序列同一性的同源序列；8)SEQIDNO:64-66，或与其具有至少80％序列同一性的同源序列；或9)SEQIDNO:72-74，或与其具有至少80％序列同一性的同源序列。


5.根据权利要求3-4中任一项所述的抗体，其包含3个轻链CDR序列，所述3个轻链CDR序列选自下组：1)SEQIDNO:9-11，或与其具有至少80％序列同一性的同源序列；2)SEQIDNO:15-17，或与其具有至少80％序列同一性的同源序列；3)SEQIDNO:21-23，或与其具有至少80％序列同一性的同源序列；4)SEQIDNO:29-31，或与其具有至少80％序列同一性的同源序列；5)SEQIDNO:37-39，或与其具有至少80％序列同一性的同源序列；6)SEQIDNO:45-47，或与其具有至少80％序列同一性的同源序列；7)SEQIDNO:53-55，或与其具有至少80％序列同一性的同源序列；8)SEQIDNO:61-63，或与其具有至少80％序列同一性的同源序列；或9)SEQIDNO:69-71，或与其具有至少80％序列同一性的同源序列。


6.根据权利要求3所述的抗体，其包含3个重链CDR序列，所述3个重链CDR序列选自下组:1)SEQIDNO:12-14，或其具有1、2或3个氨基酸修饰的变体；2)SEQIDNO:18-20，或其具有1、2或3个氨基酸修饰的变体；3)SEQIDNO:24-26，或其具有1、2或3个氨基酸修饰的变体；4)SEQIDNO:32-34，或其具有1、2或3个氨基酸修饰的变体；5)SEQIDNO:40-42，或其具有1、2或3个氨基酸修饰的变体；6)SEQIDNO:48-50，或其具有1、2或3个氨基酸修饰的变体；7)SEQIDNO:56-58，或其具有1、2或3个氨基酸修饰的变体；8)SEQIDNO:64-66，或其具有1、2或3个氨基酸修饰的变体；或9)SEQIDNO:72-74，或其具有1、2或3个氨基酸修饰的变体。


7.根据权利要求3-4中任一项所述的抗体，其包含3个轻链CDR序列，所述3个轻链CDR序列选自下组:1)SEQIDNO:9-11，或其具有1、2或3个氨基酸修饰的变体；2)SEQIDNO:15-17，或其具有1、2或3个氨基酸修饰的变体；3)SEQIDNO:21-23，或其具有1、2或3个氨基酸修饰的变体；4)SEQIDNO:29-31，或其具有1、2或3个氨基酸修饰的变体；5)SEQIDNO:37-39，或其具有1、2或3个氨基酸修饰的变体；6)SEQIDNO:45-47，或其具有1、2或3个氨基酸修饰的变体；7)SEQIDNO:53-55，或其具有1、2或3个氨基酸修饰的变体；8)SEQIDNO:61-63，或其具有1、2或3个氨基酸修饰的变体；或9)SEQIDNO:69-71，或其具有1、2或3个氨基酸修饰的变体。


8.根据权利要求3-7中任一项所述的抗体，其包含选自SEQIDNO:28、36、44、52、60、68、76的重链可变区或其人源化形式。


9.根据权利要求3-7中任一项所述的抗体，其包含选自SEQIDNO:27、35、43、51、59、67、75的轻链可变区或其人源化形式。


10.根据前述权利要求中任一项所述的抗体，其能够通过结合不同于BDNF和/或NT-4的表位激活TrkB从而具有累加效应，其中所述累加效应为当TrkB在BDNF和/或NT-4的作用下达到峰值活化时，所述抗体能额外提高TrkB的活化。


11.根据前述权利要求中任一项所述的抗体，其中当所述抗体结合TrkB时，TrkB在TrkB的Y515、Y701、Y705、Y706和Y816中的至少一个氨基酸残基处被磷酸化。


12.一种分离的TrkB激动剂抗体，其能够以至少12小时的半衰期(T1/2)结合TrkB。


13.一种...

【专利技术属性】
技术研发人员：鲁白，郭炜，姚虹洋，
申请(专利权)人：清华大学，
类型：发明
国别省市：北京;11