克罗烷型二萜衍生物、制备方法及其抗炎药物或炎症反应抑制剂技术

本发明专利技术公开了一种克罗烷型二萜衍生物、制备方法及其抗炎药物或炎症反应抑制剂，本申请中的克罗烷型二萜衍生物以全缘叶紫珠茎叶为原料提取得到，可用于抗炎药物或炎症反应抑制剂，可以直接使用，也可以药物组合物的形式口服或注射，具有普适性。

Croctane diterpene derivatives, preparation methods and anti-inflammatory drugs or inhibitors of inflammatory reaction

【技术实现步骤摘要】
克罗烷型二萜衍生物、制备方法及其抗炎药物或炎症反应抑制剂
本专利技术涉及药物
，具体涉及克罗烷型二萜衍生物、制备方法及其抗炎药物或炎症反应抑制剂。
技术介绍
炎症是血管化组织对感染、外毒素或细胞损伤的复杂反应，涉及血浆蛋白和白细胞在血管外的聚集，其症状常表现为组织红、肿、发、热、痛等。炎症对于保护机体免受内源或外源的伤害十分重要。然而，异常或者过度激活的免疫反应有可能对正常细胞、组织和器官造成伤害。除了急慢性炎症和自身免疫疾病，炎症作为一种病理状态，也诱导和影响着其它疾病的发生和发展，如癌症、阿尔兹海默症、心血管疾病等。诱发炎症的刺激有很多，当机体受到如病原微生物感染时，病原体相关分子模式(PAMPs)将被识别，识别得到的信号经过Toll样受体(TLR)、CD14受体及其他细胞因子受体的信号传导，进而引发一系列的防御性反应，促使体内细胞因子(Cytokines)、趋化因子(Chemokines)和生长因子(GrowthFactors)的释放，并使淋巴细胞迁移至受刺激部位，最终引发炎症。细菌脂多糖(LPS)就是一种PAMPs，它是革兰氏阴性菌细胞壁中的一种成分，可诱导胞内多条炎症信号通路的活化，导致大量炎症介质的释放。在其刺激下，诸多促炎细胞因子如肿瘤坏死因子(TNF-α)、白细胞介素-1β(IL-1β)、白细胞介素-6(IL-6)等的表达量显著增加，在炎症反应过程中起着重要作用。因此，可通过LPS诱导的巨噬细胞炎症反应作为体外研究细胞炎症机制的模型，这已成为研究细胞炎症反应的常见方式。抗炎药物是临床使用量仅次于抗感染药物的第二大类药物，因此，研发新型抗炎药物是目前的迫切需求和研究热点。我国有着悠久的的中草药研究和应用传统，天然产物是重要的药物分子来源。紫珠属植物在民间用于治疗炎症、风湿、过敏、出血症等多种疾病，但对其抗炎药效成分的研究尚不充分。迄今，现有技术中无本申请所示克罗烷型二萜衍生物的报道，也没有其作为有效成分的药物组合物的报道，也没有本申请所示克罗烷型二萜衍生物及其药物组合物在制备炎症引起的疾病的药物中的应用报道。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种克罗烷型二萜衍生物、制备方法及其抗炎药物或炎症反应抑制剂，以寻求现有抗炎药物的替代方案。为解决上述的技术问题，本专利技术采用以下技术方案：一种克罗烷型二萜衍生物，结构式如下：一种抗炎药物或炎症反应抑制剂，含有治疗有效量的上述的克罗烷型二萜衍生物的药物组合物和药学上可接受的载体或赋形剂。进一步地，用于炎症性疾病以及由炎症引发或介导的疾病的治疗，本申请中的炎症性疾病包括但不限于炎症、败血症、关节炎以及肥胖。一种克罗烷型二萜衍生物的制备方法，包括全缘叶紫珠茎叶依次进行的预处理、提取、纯化和分离，得到克罗烷型二萜衍生物。作为优选的，所述预处理是对全缘叶紫珠茎叶进行干燥并粉碎。作为优选的，所述提取是以70％丙酮/水溶液在室温下对粉碎的全缘叶紫珠茎叶进行提取。作为优选的，将提取得到的产物依次用石油醚、乙酸乙酯和正丁醇萃取，然后对得到的萃取液进行减压浓缩并用MCI小孔树脂脱色得到浸膏。作为优选的，所述分离是：1)将浸膏用氯仿溶解吸附于硅胶上，20-25℃放至溶剂挥干，研碎，经硅胶柱层析，用1:0→0:1的氯仿/甲醇梯度洗脱，先后得到A-F六个流分；2)步骤1)所得的B部分采用中压反相C-18柱层析划段，以10％-100％甲醇-水溶液为洗脱剂进行梯度洗脱，先后得到B1-B8流分；3)步骤2)的B2部分过硅胶柱，以石油醚-丙酮为洗脱剂，具体分4个梯度进行洗脱，4个梯度石油醚-丙酮的体积比分别为10:1、6:1、3:1、1:1梯度洗脱，先后得到B21-B28流分；4)步骤3)所得的B27部分经过硅胶柱纯化，以体积比为6:1的氯仿-丙酮为洗脱剂进行等度洗脱，先后得到B271-B276流分；5)步骤4)的B276部分通过半制备HPLC，以体积比为85:15的乙腈-水为洗脱剂分离，得到克罗烷型二萜衍生物。与现有技术相比，本专利技术的有益效果是：本专利技术化合物用作药物时，可以直接使用，或者以药物组合物的形式使用。该药物组合物含有0.1–99％，优选为0.5–90％的本专利技术化合物，其余为药物学上可接受的，对人和动物无毒和惰性的可药用载体和/或赋形剂。所述的药用载体或赋形剂是一种或多种固体、半固体和液体稀释剂、填料以及药物制品辅剂。将本专利技术的药物组合物以单位体重服用量的形式使用。本专利技术的药物可经口服和注射——静注、肌注两种形式给药。附图说明：图1为本专利技术ELISA检测克罗烷型二萜衍生物I处理组和对照组细胞培养液上清中炎症因子IL-1β(A)、IL-6(B)和TNFα(C)的分泌量。图2为本专利技术克罗烷型二萜衍生物I的X-单晶衍射结构图具体实施方式为了使本专利技术的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合附图及实施例，对本专利技术进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本专利技术，并不用于限定本专利技术。本申请公开了一种克罗烷型二萜衍生物，结构式I如下：一种抗炎药物或炎症反应抑制剂，含有治疗有效量上述的克罗烷型二萜衍生物的药物组合物和药学上可接受的载体或赋形剂，用于炎症性疾病以及由炎症引发或介导的疾病的治疗，本申请中的炎症性疾病包括但不限于炎症、败血症、关节炎以及肥胖。上述克罗烷型二萜衍生物的制备方法，包括预处理：全缘叶紫珠茎叶进行干燥并粉碎；提取：以70％丙酮/水溶液在室温下对粉碎的全缘叶紫珠茎叶进行提取；纯化：提取得到的产物依次用石油醚、乙酸乙酯和正丁醇萃取，然后对得到的萃取液进行减压浓缩并用MCI小孔树脂脱色得到浸膏；分离：1)将浸膏用氯仿溶解吸附于硅胶上，20-25℃放至溶剂挥干，研碎，经硅胶柱层析，用1:0→0:1的氯仿/甲醇梯度洗脱，先后得到A-F六个流分；2)步骤1)所得的B部分采用中压反相C-18柱层析划段，以10％-100％甲醇-水溶液为洗脱剂进行梯度洗脱，先后得到B1-B8流分；3)步骤2)的B2部分过硅胶柱，以石油醚-丙酮为洗脱剂，具体分4个梯度进行洗脱，4个梯度石油醚-丙酮的体积比分别为10:1、6:1、3:1、1:1梯度洗脱，先后得到B21-B28流分；4)步骤3)所得的B27部分经过硅胶柱纯化，以体积比为6:1的氯仿-丙酮为洗脱剂进行等度洗脱，先后得到B271-B276流分；5)步骤4)的B276部分通过半制备HPLC，以体积比为85:15的乙腈-水为洗脱剂分离，得到克罗烷型二萜衍生物。试验例：克罗烷型二萜衍生物I对炎症的抑制作用：1.材料与方法1.1材料：克罗烷型二萜衍生物I；DMSO；RPMI1640培养基；BI血清；青链霉素混合液小鼠巨噬细胞；鼠IL-1βELISA试剂盒；鼠IL-6ELISA试剂盒；鼠本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种克罗烷型二萜衍生物，其特征在于，结构式(I)如下：/n

【技术特征摘要】
1.一种克罗烷型二萜衍生物，其特征在于，结构式(I)如下：





2.一种抗炎药物或炎症反应抑制剂，其特征在于，含有治疗有效量的权利要求1所述的克罗烷型二萜衍生物的药物组合物和药学上可接受的载体或赋形剂。


3.根据权利要求2所述的抗炎药物或炎症反应抑制剂，其特征在于，用于炎症性疾病以及由炎症引发或介导的疾病的治疗。


4.一种权利要求1-3任意一项所述的克罗烷型二萜衍生物的制备方法，其特征在于：包括全缘叶紫珠茎叶依次进行的预处理、提取、纯化和分离，得到克罗烷型二萜衍生物。


5.根据权利要求4所述的克罗烷型二萜衍生物的制备方法，其特征在于，所述预处理是对全缘叶紫珠茎叶进行干燥并粉碎。


6.根据权利要求4所述的克罗烷型二萜衍生物的制备方法，其特征在于，所述提取是以70％丙酮/水溶液在室温下对粉碎的全缘叶紫珠茎叶进行提取。


7.根据权利要求4所述的克罗烷型二萜衍生物的制备方法，其特征在于，将提取...

【专利技术属性】
技术研发人员：肖伟烈，张芮菡，李晓莉，张兴杰，程彬，毕德文，秦华炎，
申请(专利权)人：云南大学，
类型：发明
国别省市：云南;53