一种1,2,4-三氮唑-3-羧酸甲酯的合成方法技术

本发明专利技术提供一种1,2,4‑三氮唑‑3‑羧酸甲酯的合成方法，具体涉及医药技术领域，S1、1,2,4‑三氮唑，碳酸钾或碳酸钠、溴苄或氯苄在DMF溶剂中加热反应8～10h，加水淬灭反应，MTBE萃取得到有机相，有机相浓缩得到4‑苄基‑1,2,4‑三氮唑固体；S2、将4‑苄基‑1,2,4‑三氮唑溶解于THF，加入三氯乙酰氯并冷却反应至0～5℃，滴加三乙胺或N,N‑二异丙基乙胺，并在此温度下反应2h，缓慢加入甲醇至反应体系，保温在0～5℃下反应2h，加水和MTBE，收集有机相；S3、有机相浓缩得到4‑苄基‑1,2,4‑三氮唑‑3‑羧酸甲酯，4‑苄基‑1,2,4‑三氮唑‑3‑羧酸甲酯在溶剂甲醇，催化剂Pd/C条件下0.5Mpa加氢反应8～10h，经过滤，浓缩溶剂，甲醇重结晶得到产品1,2,4‑三氮唑‑3‑羧酸甲酯。本发明专利技术具有制备方法简单，放大生产中产生的废水少等优点。

A synthesis method of 1,2,4-triazole-3-carboxylic acid methyl ester

【技术实现步骤摘要】
一种1,2,4-三氮唑-3-羧酸甲酯的合成方法
本专利技术属于医药
，具体涉及一种1,2,4-三氮唑-3-羧酸甲酯的合成方法。
技术介绍
1,2,4-三氮唑-3-羧酸甲酯(CAS：4928-88-5)是抗病毒药物利巴韦林(三氮唑核苷)的重要中间体。利巴韦林可以抑制核糖合成，干扰DNA合成，阻止病毒复制，临床应用于病毒性肝炎的早起治疗，可以治疗单纯性角膜炎，流行性结膜炎和流行性感冒。目前工业上制备1,2,4-三氮唑-3-羧酸甲酯主要是用氨基胍与草酸在水中反应得到1,2,4-三氮唑-5-氨基-3-羧酸，亚硝酸钠脱氮后浓硫酸酯化得到1,2,4-三氮唑-3-羧酸甲酯。其化学方程式为：该工艺在工业生产中每一步都会产生大量的工业上难以处理的废水，在当前环保形势下，该工艺面临淘汰，所用需要研发新的1,2,4-三氮唑-3-羧酸甲酯制备工艺。
技术实现思路
针对上述不足，本专利技术的目的是提供一种1,2,4-三氮唑-3-羧酸甲酯的合成方法，1,2,4-三氮唑-3-羧酸甲酯的反应中产生的大量废水等问题，本专利技术的目的是提供一种新的1,2,4-三氮唑-3-羧酸甲酯制备方法，具有制备方法简单，放大生产中产生的废水少等优点；本专利技术从未有文献报道，是一种全新的1,2,4-三氮唑-3-羧酸甲酯制备方法，并为其类似化合物提供了一种新的合成思路。本专利技术提供了如下的技术方案：一种1,2,4-三氮唑-3-羧酸甲酯的合成方法，具体如下，反应方程式如下：具体反应步骤如下：S1、1,2,4-三氮唑，碳酸钾或碳酸钠、溴苄或氯苄在DMF溶剂中加热反应8～10h，加水淬灭反应，MTBE萃取得到有机相，有机相浓缩得到4-苄基-1,2,4-三氮唑固体；S2、将4-苄基-1,2,4-三氮唑溶解于THF，加入三氯乙酰氯并冷却反应至0～5℃，滴加三乙胺或N,N-二异丙基乙胺，并在此温度下反应2h，缓慢加入甲醇至反应体系，保温在0～5℃下反应2h，加水和MTBE，收集有机相，S3、有机相浓缩得到4-苄基-1,2,4-三氮唑-3-羧酸甲酯，4-苄基-1,2,4-三氮唑-3-羧酸甲酯在溶剂甲醇，催化剂Pd/C条件下0.5Mpa加氢反应8～10h，经过滤，浓缩溶剂，甲醇重结晶得到产品1,2,4-三氮唑-3-羧酸甲酯。优选的，所述S1步骤中的溶剂为N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺，溶剂与1,2,4-三氮唑的质量比为8:1～10:1；溴苄或氯苄与1,2,4-三氮唑的摩尔比为1.1::1～1.2:1；碳酸钾或碳酸钾与1,2,4-三氮唑的摩尔比为2.2:1～2.5:1；优选的，S2步骤中，原料为三氯乙酰氯，三氯乙酰氯与4-苄基-1,2,4-三氮唑固体的摩尔比为1.1:1～1.2:1；甲醇与4-苄基-1,2,4-三氮唑固体的摩尔比为2:1～2.5:1。优选的，S2步骤中，溶剂为四氢呋喃，四氢呋喃与4-苄基-1,2,4-三氮唑固体的质量比为5:1～6:1；三乙胺或N,N-二异丙基乙胺与4-苄基-1,2,4-三氮唑固体的摩尔比为2:1～2.5:1。优选的，S3步骤中，甲醇与4-苄基-1,2,4-三氮唑-3-羧酸甲酯的质量比例为8:1～10:1；催化剂为10％Pd/C，10％Pd/CPd/C与甲醇与4-苄基-1,2,4-三氮唑-3-羧酸甲酯的质量比例为0.005:1～0.01:1；优选的，S3步骤中，氢化的压力为0.5～0.75Mpa；氢化的温度为30～40℃。本专利技术的有益效果：本专利技术解决了现有1,2,4-三氮唑-3-羧酸甲酯的反应中产生的大量废水等问题，提供了一种新的1,2,4-三氮唑-3-羧酸甲酯制备方法，具有制备方法简单，放大生产中产生的废水少等优点；本专利技术从未有文献报道，是一种全新的1,2,4-三氮唑-3-羧酸甲酯制备方法，并为其类似化合物提供了一种新的合成思路。具体实施方式实施例1S1、在带有机械搅拌、温度计和冷凝管的10L四口烧瓶中加入1,2,4-三氮唑(0.5Kg，7.24mol)，碳酸钾(1.0Kg，16.67mol)，DMF3Kg和溴苄(1.4Kg，8.19mol)，加热至80℃反应10h，冷却反应至室温，将反应液倒入6Kg的冰水中，3L+2L的MTBE萃取，合并有机相，减压旋干得到中间体4-苄基-1,2,4-三氮唑0.8Kg，收率70％。HNMR(溶剂CDCl3；内标TMS)：δ5.24(s,2H),δ7.16-7.18(m,2H),δ7.24-7.19(m,3H),δ7.88(s,1H),δ8.01(s,1H)S2、在带有机械搅拌、温度计和氮气保护的5L四口烧瓶中加入4-苄基-1,2,4-三氮唑(0.8g，5.03mol)，THF4.5Kg，三氯乙酰氯(1.05Kg，5.78mol)，冷却反应体系至0～5℃，缓慢滴加三乙胺(1.17Kg，11.57mol)，滴加完毕后在0～5℃下反应2h并在此温度下滴加甲醇(0.5Kg，15.63mol)，滴加完毕后在0～5℃下反应2h后将反应液倒入5Kg的冰水中，3L+2L的MTBE萃取，合并有机相，减压旋干得到中间体4-苄基-1,2,4-三氮唑-3-羧酸甲酯0.85Kg，收率78％。HNMR(溶剂CDCl3；内标TMS)：δ4.00(s,3H),δ5.82(s,2H),δ7.31-7.36(m,5H),δ8.02(s,1H)；S3、在15L的压力加氢反应釜中加入4-苄基-1,2,4-三氮唑-3-羧酸甲酯(0.85Kg，3.91mol)，甲醇8Kg，10％Pd/C7g，反应釜用氮气置换3次，反应体系加氢压力为0.5Mpa，反应温度为35℃，在此反应条件8h，反应体系无明显压力变化，卸去反应氟中的氢气，氮气置换3次，过滤去Pd/C，甲醇洗涤，所得滤液减压旋干并用200mL甲醇结晶得到1,2,4-三氮唑-3-羧酸甲酯0.42Kg，收率84％。HNMR(溶剂DMSO-d6；内标TMS)：δ3.85(s,3H),δ8.67(s,1H),δ13.94(s,1H)；样品图谱与标准图谱对比一致；实施例2S1、在带有机械搅拌、温度计和冷凝管的10L四口烧瓶中加入1,2,4-三氮唑(0.6Kg，8.69mol)，碳酸钾(1.1Kg，18.34mol)，DMF3Kg和溴苄(1.4Kg，8.78mol)，加热至75℃反应9h，冷却反应至室温，将反应液倒入5Kg的冰水中，3L+2L的MTBE萃取，合并有机相，减压旋干得到中间体4-苄基-1,2,4-三氮唑0..89Kg，收率73％。HNMR(溶剂CDCl3；内标TMS)：δ5.24(s,2H),δ7.16-7.18(m,2H),δ7.24-7.19(m,3H),δ7.88(s,1H),δ8.01(s,1H)S2、在带有机械搅拌、温度计和氮气保护的5L四口烧瓶中加入4-苄基-1,2,4-三氮唑(0.85g，5.34mol)，THF4.55Kg，三氯乙酰氯(1.1Kg，6.06mol)，冷却反应体系本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种1,2,4-三氮唑-3-羧酸甲酯的合成方法，其特征在于，/n具体如下，反应方程式如下：/n

【技术特征摘要】
1.一种1,2,4-三氮唑-3-羧酸甲酯的合成方法，其特征在于，
具体如下，反应方程式如下：



具体反应步骤如下：
S1、1,2,4-三氮唑，碳酸钾或碳酸钠、溴苄或氯苄在DMF溶剂中加热反应8～10h，加水淬灭反应，MTBE萃取得到有机相，有机相浓缩得到4-苄基-1,2,4-三氮唑固体；
S2、将4-苄基-1,2,4-三氮唑溶解于THF，加入三氯乙酰氯并冷却反应至0～5℃，滴加三乙胺或N,N-二异丙基乙胺，并在此温度下反应2h，缓慢加入甲醇至反应体系，保温在0～5℃下反应2h，加水和MTBE，收集有机相，
S3、有机相浓缩得到4-苄基-1,2,4-三氮唑-3-羧酸甲酯，4-苄基-1,2,4-三氮唑-3-羧酸甲酯在溶剂甲醇，催化剂Pd/C条件下0.5Mpa加氢反应8～10h，经过滤，浓缩溶剂，甲醇重结晶得到产品1,2,4-三氮唑-3-羧酸甲酯。


2.根据权利要求1所述的一种1,2,4-三氮唑-3-羧酸甲酯的合成方法，其特征在于：所述S1步骤中的溶剂为N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺，溶剂与1,2,4-三氮唑的质量比为8:1～10:1；溴苄或氯苄与1,2,4-三氮唑的摩尔比为1.1::1～1.2:1；碳酸钾或碳酸钠与1,2,4-三氮唑...

【专利技术属性】
技术研发人员：庄江，俞菊荣，
申请(专利权)人：苏州莱克施德药业有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32