一种艾拉普林中间体及其制备方法技术

本发明专利技术公开了一种艾拉普林中间体及其制备方法。本发明专利技术提供了一种如式4所示的苯酚类化合物的制备方法，其包括如下步骤，在有机溶剂中，在路易斯酸存在下，将如式3所示的乙酰苯类化合物进行如下所示的选择性脱甲基反应，得到如式4所示的苯酚类化合物即可。采用本发明专利技术的艾拉普林中间体制备艾拉普林，所用试剂更经济，路线短，收率高，制备成本低，并且后处理简单，适合于工业化生产。

An intermediate of elaprin and its preparation method

【技术实现步骤摘要】
一种艾拉普林中间体及其制备方法
本专利技术涉及一种艾拉普林中间体及其制备方法。
技术介绍
艾拉普林(英文名：Iclaprim)化学名为：5-[(2-环丙基-7,8-二甲氧基-2H-1-苯并吡喃-5-基)甲基]-2,4-嘧啶-二胺，结构式如下所示：Iclaprim是MotifBio公司开发的一种二氢叶酸还原酶抑制剂，在2018年，其作为急性细菌性皮肤和皮肤结构感染(ABSSSI)适应症治疗药物向美国FDA提出上市申请。Iclaprim作为治疗医院获得性细菌性肺炎(HABP)药物目前处于II期临床试验阶段。此外，还作为治疗囊性纤维化患者金黄色葡萄球菌肺部感染药物目前处于临床前开发阶段。监管方面，Iclaprim已被美国FDA授予合格传染病产品资格(QIDP)和快速通道地位。此外，FDA还授予Iclaprim治疗囊性纤维化患者金黄色葡萄球菌肺部肺部感染的孤儿药地位。目前，艾拉普林制备的方法中，主要的合成方法如下：方法一：(CN101115743)在该路线中，以化合物1甲氧苄啶为起始原料，通过对氨基进行保护，其中R表示-C(CH3)3或-CH(CH3)2，然后进行傅克乙酰化、羟醛缩合、选择性脱甲基、关环、还原、消除后水解反应制备艾拉普林。其路线存在诸多的不足，反应路线长，收率低仅为11.2％(不含化合物13制备化合物14步骤的收率，专利未写此步骤收率)。并且在化合物9到化合物13的制备中每一步都需要柱层析来纯化，不适用于工业化生产。方法二：(CN1092194C)该路线中，是以化合物16与双(三甲基硅基)乙炔为起始原料制备化合物17，其中该两个原料价格昂贵，化合物17还原羰基制备化合物18过程中需使用大量价格较贵的催化剂氯化铈(III)七水合物。并且化合物20需要通过mitsnobu反应制备，其反应条件苛刻，收率极低，后处理困难。综上所述，此条路线成本高，收率低，操作复杂，不适合工业化生产。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题是为了克服现有的艾拉普林的合成方法中，需使用价格昂的试剂，成本高，后处理复杂，路线长，收率低以及不适于工业化生产等缺陷，而提供了一种艾拉普林中间体、及其制备方法。采用本专利技术的艾拉普林中间体制备艾拉普林，所用试剂更经济，路线短，收率高，制备成本低，并且后处理简单，适合于工业化生产。本专利技术是通过下述技术方案来解决上述技术问题的。本专利技术提供了一种如式4所示的苯酚类化合物的制备方法，其包括如下步骤，在有机溶剂中，在路易斯酸存在下，将如式3所示的乙酰苯类化合物进行如下所示的选择性脱甲基反应，得到如式4所示的苯酚类化合物即可；在本专利技术中，所述的有机溶剂可为本领域该类选择性脱甲基反应中常规的有机溶剂；较佳地为卤代烃类溶剂(例如二氯甲烷和/或氯仿)。所述的有机溶剂的用量可为本领域该类选择性脱甲基反应中常规的化学反应用量，以不影响反应即可；所述的有机溶剂与所述的如式3所示的乙酰苯类化合物的体积质量比可为8ml/g-25ml/g(例如10ml/g-20ml/g)。本专利技术中，所述的路易斯酸较佳地为三溴化硼和/或三氯化硼。所述的路易斯酸可为本领域中常规的形式使用，例如所述的有机溶剂的溶液形式(又例如1mol/L三溴化硼二氯甲烷溶液)。所述的路易斯酸与所述的如式3所示的乙酰苯类化合物的摩尔比较佳地为1:1-2:1(例如1.2:1-1.7:1，较佳地为1.5:1)。本专利技术中，所述的选择性脱甲基反应的温度可为本领域此类该类选择性脱甲基反应中常规的温度，本专利技术特别优选-15℃至35℃(例如-6℃至30℃)。本专利技术中，所述的路易斯酸较佳地滴加(例如于-8℃)到所述的如式2所示的乙酰类化合物和所述的有机溶剂中。本专利技术中，所述的选择性脱甲基反应的进程可采用本领域中的常规监测方法(例如TLC、HPLC或NMR)进行检测，一般以如式3所示的乙酰苯类化合物消失或不再反应时作为反应终点。所述的反应时间可为2-5小时。本专利技术中，所述的选择性脱甲基反应的各条件，除上述特别说明的以外，都可按照本领域此类选择性脱甲基反应中的条件进行。本专利技术中，所述的制备方法还可包括后处理，所述的后处理包括如下步骤：所述的选择性脱甲基反应结束后，将反应体系进行萃灭(例如使用甲醇)、浓缩(例如真空下)、重结晶(例如在乙醇中)，得到所述的如式4所示的苯酚类化合物即可。所述的制备方法还可包括如下步骤，在有机溶剂中，在碱的存在下，将化合物2进行如下的乙酰氨基水解反应，得到如式3所示的乙酰苯类化合物即可；在所述的乙酰氨基水解反应中，所述的有机溶剂可为本领域此类乙酰氨基水解反应中常用的有机溶剂，本专利技术较佳地为醇类溶剂，例如甲醇，乙醇，异丙醇中的一种或多种，更佳地为甲醇。所述的有机溶剂的用量可为本领域此类乙酰氨基水解反应中常规的化学反应用量，以不影响反应即可；所述的有机溶剂与所述的如式2所示的乙酰类化合物的体积质量比较佳地为5ml/g-15ml/g(例如9ml/g-11ml/g)。在所述的乙酰氨基水解反应中，所述的碱可为本领域该类乙酰氨基水解反应中常规的碱；本专利技术较佳地为碱金属碳酸盐，例如碳酸钠和/或碳酸钾。所述的碱与所述的如式2所示的乙酰类化合物的摩尔比较佳地为0.1:1-1:1(例如0.1:1-0.7:1)。所述的乙酰氨基水解反应的温度可为本领域此类乙酰氨基水解反应中常规的温度，本专利技术较佳地为60℃-82℃(例如65℃-70℃)。所述的乙酰氨基水解反应的进程可采用本领域中的常规监测方法(例如TLC、HPLC或NMR)进行检测，一般以如式2所示的乙酰类化合物消失或不再反应时作为反应终点。所述的反应时间可为0.5-2小时。本专利技术中，所述的乙酰氨基水解反应的各条件，除上述特别说明的以外，都可按照本领域此类乙酰氨基水解反应中的条件进行。本专利技术中，所述的制备方法还可包括后处理，所述的后处理包括如下步骤：所述的乙酰氨基水解反应结束后，将反应体系进行结晶(例如冰浴下)，抽滤，水洗，烘干，得到所述的如式3所示的乙酰苯类化合物即可。所述的如式4所示的苯酚类化合物的制备方法，还可进一步包括方案a或方案b；所述的方案a包括如下步骤：在有机溶剂中，在路易斯酸存在下，将甲氧苄啶(如式1所示的化合物)和乙酰化试剂进行如下所示的乙酰化反应，得到所述的如式2所示的乙酰类化合物即可；所述的方案b包括如下步骤：在有机溶剂中，在路易斯酸存在下，将如式1a所示的乙酰胺类化合物和乙酰化试剂进行如下所示的乙酰化反应，得到所述的如式2所示的乙酰类化合物即可；所述的方案a中，所述的有机溶剂可为本领域此类乙酰化反应中常规的有机溶剂，本专利技术较佳地为卤代烃类溶剂，例如氯仿，二氯甲烷和二氯乙烷中的一种或多种，更佳地为氯仿。所述的有机溶剂的用量可为本领域该类乙酰化反应中常规的化学反应用量，以不影响反应即可；所述的有机溶剂与所述的甲本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种如式4所示的苯酚类化合物的制备方法，其特征在于，其包括如下步骤，在有机溶剂中，在路易斯酸存在下，将如式3所示的乙酰苯类化合物进行如下所示的选择性脱甲基反应，得到如式4所示的苯酚类化合物即可；/n

【技术特征摘要】
1.一种如式4所示的苯酚类化合物的制备方法，其特征在于，其包括如下步骤，在有机溶剂中，在路易斯酸存在下，将如式3所示的乙酰苯类化合物进行如下所示的选择性脱甲基反应，得到如式4所示的苯酚类化合物即可；





2.如权利要求1所述的如式4所示的苯酚类化合物的制备方法，其特征在于，所述的有机溶剂为卤代烃类溶剂；
和/或，所述的有机溶剂与所述的如式3所示的乙酰苯类化合物的体积质量比可为8ml/g-25ml/g；
和/或，所述的路易斯酸为三溴化硼和/或三氯化硼；
和/或，所述的路易斯酸与所述的如式3所示的乙酰苯类化合物的摩尔比为1:1-2:1；
和/或，所述的路易斯酸为所述的有机溶剂的溶液形式；
和/或，所述的选择性脱甲基反应的温度为-15℃至35℃；
和/或，所述的路易斯酸滴加到所述的如式2所示的乙酰类化合物和所述的有机溶剂中；
和/或，所述的制备方法还包括后处理，所述的后处理包括如下步骤：所述的选择性脱甲基反应结束后，将反应体系进行萃灭、浓缩、重结晶，得到所述的如式4所示的苯酚类化合物即可。


3.如权利要求2所述的如式4所示的苯酚类化合物的制备方法，其特征在于，
当所述的有机溶剂为卤代烃类溶剂时，所述的卤代烃类溶剂为二氯甲烷和/或氯仿；
和/或，所述的有机溶剂与所述的如式3所示的乙酰苯类化合物的体积质量比为10ml/g-20ml/g；
和/或，所述的路易斯酸与所述的如式3所示的乙酰苯类化合物的摩尔比为1.2:1-1.7:1；
和/或，所述的选择性脱甲基反应的温度为-6℃至30℃。


4.如权利要求1所述的如式4所示的苯酚类化合物的制备方法，其特征在于，所述的制备方法还包括如下步骤，在有机溶剂中，在碱的存在下，将化合物2进行如下的乙酰氨基水解反应，得到如式3所示的乙酰苯类化合物即可；





5.如权利要求4所述的如式4所示的苯酚类化合物的制备方法，其特征在于，
在所述的乙酰氨基水解反应中，所述的有机溶剂为醇类溶剂；
和/或，在所述的乙酰氨基水解反应中，所述的有机溶剂与所述的如式2所示的乙酰类化合物的体积质量比为5ml/g-15ml/g；
和/或，在所述的乙酰氨基水解反应中，所述的碱为碱金属碳酸盐；
和/或，在所述的乙酰氨基水解反应中，所述的碱与所述的如式2所示的乙酰类化合物的摩尔比为0.1:1-1:1；
和/或，所述的乙酰氨基水解反应的温度为60℃-82℃；
和/或，所述的制备方法还包括后处理，所述的后处理包括如下步骤：所述的乙酰氨基水解反应结束后，将反应体系进行析晶，过滤，水洗，烘干，得到所述的如式3所示的乙酰苯类化合物即可。


6.如权利要求5所述的如式4所示的苯酚类化合物的制备方法，其特征在于，
在所述的乙酰氨基水解反应中，当所述的有机溶剂为醇类溶剂时，所述的醇类溶剂为甲醇，乙醇，异丙醇中的一种或多种；
和/或，在所述的乙酰氨基水解反应中，所述的有机溶剂与所述的如式2所示的乙酰类化合物的体积质量比为9ml/g-11ml/g；
和/或，在所述的乙酰氨基水解反应中，当所述的碱为碱金属碳酸盐时，所述的碱金属碳酸盐为碳酸钠和/或碳酸钾；
和/或，在所述的乙酰氨基水解反应中，所述的碱与所述的如式2所示的乙酰类化合物的摩尔比为0.1:1-0.7:1；
和/或，在所述的乙酰氨基水解反应中，所述的乙酰氨基水解反...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘潍源，周伟澄，林快乐，吕训磊，李超超，臧金鹏，王成成，孟雪，
申请(专利权)人：上海医药工业研究院，中国医药工业研究总院，
类型：发明
国别省市：上海;31