用于治疗胆固醇相关的疾病的方法技术

本说明书涉及用于治疗脂质相关的疾病和用于治疗阿尔茨海默病的进展的系统、设备和方法，所述脂质相关的疾病包括纯合子家族性高胆固醇血症、杂合子家族性高胆固醇血症、缺血性中风、冠状动脉疾病、急性冠状动脉综合征、外周动脉疾病或肾动脉疾病及其并发症，所述系统、设备和方法使用成像技术评估在连续输注去脂血浆后一个或更多个包含脂质的动脉粥样化面积和体积与基线相比的改变。

Methods used to treat cholesterol related diseases

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗胆固醇相关的疾病的方法交叉引用本申请依赖题为“MethodforTreatingFamilialHypercholesterolemia”且于2017年1月23日提交的美国临时专利申请第62/449,416号的优先权。本申请还依赖题为“MethodforTreatingFamilialHypercholesterolemia”且于2017年3月1日提交的美国临时专利申请第62/465,262号的优先权。本申请依赖题为“MethodsforTreatingCholesterol-RelatedDiseases”且于2017年6月6日提交的美国临时专利申请第62/516,100号的优先权。上文提及的申请均通过引用以其全部内容并入本文。领域本专利技术总体上涉及用于经由使用单一溶剂或多种溶剂体外处理血浆来从HDL颗粒去除脂质同时使LDL颗粒保持基本上完整的系统、设备和方法。本说明书的方法提供了连续重复的治疗程序，用于从HDL选择性去除脂质以产生修饰的HDL颗粒同时使LDL颗粒保持基本上完整，以便于治疗慢性心血管疾病和急性肾病。背景家族性高胆固醇血症(FH)是一种遗传性常染色体显性遗传疾病，其特征在于由“FH基因”的突变引起的显著地升高的低密度脂蛋白(LDL)、肌腱黄色瘤和早发冠心病，所述“FH基因”包括LDL受体(LDLR)、载脂蛋白B-100(APOB)或蛋白质原转化酶枯草杆菌蛋白酶/kexin9型(PCSK9)。FH产生临床上认可的模式，该模式由以下组成：由于LDL在血浆中的积累引起的严重高胆固醇血症、肌腱和皮肤中的胆固醇沉积、以及几乎排他地表现为冠状动脉疾病(CAD)的动脉粥样硬化的高风险。在FH患者中，该遗传突变使肝脏不能有效地代谢(或去除)过量的血浆LDL，导致增加的LDL水平。如果个体已经从父母一方遗传了有缺陷的FH基因，则该形式的FH称为杂合子FH。杂合子FH是一种常见的遗传紊乱，以常染色体显性模式遗传，发生在大多数国家中约1:500的人中。如果个体已经从父母双方遗传了有缺陷的FH基因，则该形式的FH被称为纯合子FH。纯合子FH是非常罕见的，在全世界以约160,000至1百万人中1人发生，并且导致LDL水平>700mg/dl，比对于具有CVD的患者期望的理想70mg/dl水平高10倍。由于高的LDL水平，具有纯合子FH的患者具有侵袭性动脉粥样硬化(aggressiveatherosclerosis)(血管变窄和阻塞)和早期心脏病发作。该过程在出生前开始，并且进展快速。它可以影响冠状动脉、颈动脉、主动脉和主动脉瓣。杂合子FH(HeFH)通常用他汀类(statins)、胆酸螯合剂或其他降低胆固醇水平的降脂剂治疗，和/或通过提供遗传咨询治疗。纯合子FH(HoFH)对药物疗法的响应通常不充分，并且可能需要其他治疗，包括LDL清血术(apheresis)(以与透析相似的方法去除LDL)、回肠旁路手术以显著地降低它们的LDL水平，以及偶尔地肝移植。最近已经批准了由HoFH受试者使用的一些药物。然而，这些药物仅降低LDL，并且中度地促使动脉粥样硬化的减缓、而不是停止动脉粥样硬化的进一步进展。此外，已知这些药物具有显著的副作用。胆固醇通过肝脏合成或从饮食来源获得。LDL负责将胆固醇从肝脏转移至身体中的不同部位处的组织。然而，如果LDL聚集在动脉壁上，LDL经历由从身体的化学过程释放的氧自由基引起的氧化，并且与血管有害地相互作用。修饰的LDL引起免疫系统中的白细胞聚集在动脉壁处，形成被称为斑块(plaque)的脂肪物质，并且损伤对血管加里衬的细胞层。修饰的氧化的LDL还降低了一氧化氮的水平，一氧化氮负责舒张血管并且从而允许血液自由地流动。随着该过程继续，动脉壁缓慢地收缩，导致动脉变硬并且从而降低血液流动。斑块的逐渐变大(build-up)可以导致冠状血管的堵塞，并且最终导致心脏病发作。斑块变大还可以发生在外周血管诸如腿部血管中，并且该状况被称为外周动脉疾病。阻塞还可以出现在向脑供血的血管中，这可以引起缺血性中风。该类型的阻塞的潜在条件是对血管壁加里衬的脂肪沉积的发展。已知在美国至少2.7％的18岁以上的男性和女性具有中风的历史。还已知随着年龄的增加，中风的患病率更高。随着老龄化人口的增加，中风存活者的患病率预计会增加，特别是在老年女性中。所有中风事件的相当大的部分(至少87％)本质上是缺血性的。此外，已经显示出高胆固醇血症和炎症是牵涉动脉粥样硬化的发展的两种主要机制。在关于阿尔茨海默病和动脉粥样硬化二者的血管风险因素之间存在明显的重叠。炎症已经牵涉阿尔茨海默病的发病机制，并且表明胆固醇体内平衡中的异常可能也具有作用。此外，动脉粥样硬化形成的许多贡献性因素也对阿尔茨海默病有贡献。具体地，在细胞培养物中，增加的和降低的胆固醇水平分别促进和抑制从淀粉样前体蛋白(APP)形成β淀粉样蛋白(Aβ)。因此，使用对动脉粥样硬化的过程具有已证明的作用的治疗可能是用于治疗阿尔茨海默病的进展的一种方法。由于冠状动脉内部的弹性衬层内的动脉粥样硬化的发展(动脉变硬和变窄)而发生的另一种常见的心血管疾病是冠状动脉疾病(CAD)，也被称为缺血性心脏病(IHD)。基于收集的从2009年至2012年的统计数据，估计1550万≥20岁的美国人具有CAD。在美国≥20岁的成人的总CAD患病率是6.2％。在冠状动脉中血液流量的准确减少可以导致部分心肌不能正常地工作。该状况被称为急性冠状动脉综合征(ACS)。对于2010年具有ACS的出院的数目的保守估计是625,000。与LDL相反，高血浆HDL水平是期望的，因为其在“逆向胆固醇转运”(其中过量的胆固醇从组织部位转移至肝脏，其在肝脏中被清除)中起主要作用。最佳总胆固醇水平是200mg/dl或以下，LDL胆固醇水平为160mg/dl或以下，而HDL-胆固醇水平对于男性为45mg/dl而对于女性为50mg/dl。对于具有胆固醇升高、动脉粥样硬化或冠状动脉疾病的历史的个体，推荐更低的LDL水平。高水平的LDL增加冠状动脉中的脂质含量，导致容易破裂的脂质填充斑块的形成。在另一方面，已经显示出HDL减少在脂质填充斑块中的脂质含量，降低破裂的可能性。在过去的几年中，降低低密度脂蛋白(LDL)的药物的临床试验已经明确地确立了，LDL的降低与临床心血管疾病(CVD)事件的30％-45％减少相关。CVD事件包括发生在疾病诸如HoFH、HeFH和外周动脉疾病中的事件。然而，尽管LDL降低，许多患者仍旧具有心脏事件。低水平的HDL通常存在于具有CVD的高风险的受试者中，并且流行病学研究已经将HDL鉴定为调节CVD风险的独立风险因素。除了流行病学研究以外，其他证据表明升高HDL将降低CVD的风险。对于通过饮食、药理学操纵或遗传操纵改变血浆HDL水平而作为用于治疗CVD包括HoFH、HeFH、缺血性中风、CAD、ACS和外周动脉疾病和用于治疗阿尔茨海默病的进展的潜在策略的兴趣已经越来越大。LDL的蛋白质组分，被称为载脂蛋白-B(ApoB)及其产物，包含动脉粥样本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种用于治疗患者中的心血管疾病的方法，所述方法包括：/n监测所述患者中的一条或更多条血管的改变；/n基于所述监测，确定包含脂质的退行性物质是否存在于所述一条或更多条血管中；/n监测血氧递送的程度；/n基于对包含脂质的退行性物质的所述确定和血氧递送的程度，确定用于所述心血管疾病的治疗方案，其中所述治疗方案包括以下中的至少一种：将支架放置在所述患者中、向所述患者施用通过将所述患者的血液级分与脂质去除剂混合而得到的组合物、或将支架放置在所述患者中联合向所述患者施用通过将所述患者的血液级分与脂质去除剂混合而得到的组合物。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170123 US 62/449,416;20170301 US 62/465,262;20171.一种用于治疗患者中的心血管疾病的方法，所述方法包括：
监测所述患者中的一条或更多条血管的改变；
基于所述监测，确定包含脂质的退行性物质是否存在于所述一条或更多条血管中；
监测血氧递送的程度；
基于对包含脂质的退行性物质的所述确定和血氧递送的程度，确定用于所述心血管疾病的治疗方案，其中所述治疗方案包括以下中的至少一种：将支架放置在所述患者中、向所述患者施用通过将所述患者的血液级分与脂质去除剂混合而得到的组合物、或将支架放置在所述患者中联合向所述患者施用通过将所述患者的血液级分与脂质去除剂混合而得到的组合物。


2.如权利要求1所述的方法，其中所述组合物通过以下得到：
从所述患者获得所述血液级分；
将所述血液级分与所述脂质去除剂混合以产生修饰的高密度脂蛋白；
分离所述修饰的高密度脂蛋白；和
将所述修饰的高密度脂蛋白递送至所述患者。


3.如权利要求1所述的方法，所述方法还包括：
将所述患者连接至用于抽取血液的装置；
从所述患者抽取血液；和
从所述血液分离血细胞以产生包含高密度脂蛋白和低密度脂蛋白的血液级分。


4.如权利要求2所述的方法，其中所述修饰的高密度脂蛋白相对于来自混合前的所述血液级分的高密度脂蛋白具有增加的浓度的前β高密度脂蛋白。


5.如权利要求1所述的方法，其中所述血氧递送的程度通过测量所述患者的血流储备分数来监测。


6.如权利要求5所述的方法，其中如果所述患者的血流储备分数在值的第一范围内，则所述治疗方案被决定为将所述支架放置在所述患者中。


7.如权利要求6所述的方法，其中所述值的第一范围是1％至79％。


8.如权利要求5所述的方法，其中如果所述患者的血流储备分数在值的第二范围内并且如果所述包含脂质的退行性物质占据所述一条或更多条血管的在值的第三范围内的横截面积，则所述治疗方案被决定为施用通过将所述患者的所述血液级分与所述脂质去除剂混合而得到的所述组合物。


9.如权利要求8所述的方法，其中所述值的第二范围是80％-100％，并且其中所述值的第三范围是20％至70％。


10.如权利要求1所述的方法，其中所述心血管疾病是以下中的至少一种：纯合子家族性高胆固醇血症、杂合子家族性高胆固醇血症、缺血性中风、冠状动脉疾病、急性冠状动脉综合征或外周动脉疾病。


11.一种用于治疗患者中的脂质相关的疾病的方法，所述方法包括：
向所述患者施用被配置为监测一条或更...

【专利技术属性】
技术研发人员：小霍利斯·布莱恩·布鲁尔，迈克尔·M·马丁，
申请(专利权)人：HDL治疗公司，
类型：发明
国别省市：美国;US