神经营养素用于治疗听力损失的用途制造技术

本发明专利技术涉及神经营养素在使用经鼓膜施用途径治疗与听力损失有关的听力障碍，特别是在治疗突发性耳聋、爆震性听力损失、耳毒性、ARHL(年龄相关性听力损失)和噪音损伤中的用途。本发明专利技术进一步涉及包含神经营养素(特别是NGF)的组合物在治疗听力障碍中的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】神经营养素用于治疗听力损失的用途本专利技术涉及神经营养素(neurotrophin)在使用经鼓膜施用途径治疗与听力损失(hearingloss)有关的听力障碍(hearingdisorder)，特别是在治疗突发性耳聋、爆震性(blast-induced)听力损失、耳毒性、ARHL(年龄相关性听力损失)和噪音损伤中的用途。本专利技术进一步涉及包含神经营养素(特别是NGF)的组合物在治疗听力障碍中的用途。
技术介绍
耳聋在0.1-0.2％的新生儿中发生，听力损失影响高达70％的75岁以上人口(SprinzlGM等人,Gerontology2010；56(3):351-8)。声音信号被位于耳蜗的听觉毛细胞转换为电脉冲。由于感染、机械损伤、氨基糖苷类抗生素、声创伤、老化和化学诱导的耳毒性导致的毛细胞变性是导致听力受损或损失的主要原因(DelterneP等人,ActaOtolaryngol1993；113:312-377)。耳毒性药物包括常用的氨基糖苷类抗生素(如庆大霉素，用于治疗革兰氏阴性细菌引起的感染)、广泛使用的化学治疗剂顺铂及其类似物、奎宁及其类似物、水杨酸及其类似物和髓袢利尿剂(loop-diuretic)。这些药物对听觉细胞和螺旋神经节神经元(spiralganglionneuron)的毒性作用通常是其治疗有用性的限制因素。例如，抗菌的氨基糖苷类如庆大霉素等已知具有严重的毒性，特别是耳毒性和肾毒性，这降低了这种抗微生物剂的有用性(GoodmanandGilman’sThePharmacologicalBasisofTherapeutics,第70卷,第5期,1981年5月,第581页，第6版)。中耳炎是用于描述中耳感染的术语。通常，将抗生素全身性地施用以用于中耳感染。抗生素的全身施用通常导致中耳达到治疗水平的滞后时间延长，并且需要高的初始剂量才能达到这种水平。通常，全身施用在感染已达到晚期时最有效，但此时中耳和内耳结构可能已经出现了永久性损伤。显然，耳毒性是抗生素施用的剂量限制性副作用。听觉器官可以分为外耳和中耳、内耳和听神经和中枢听觉通路。尽管各物种之间存在一些差异，但一般特征对于所有哺乳动物都是共同的。听觉刺激通过外耳道、鼓膜和听骨链机械性地传递到内耳。许多研究提出了各种药物和试剂作为耳毒性、ARHL(年龄相关性听力损失)和噪音损伤的潜在治疗干预。这些大体分为两类：旨在抑制细胞死亡通路的特定部分的那些，和旨在中断导致凋亡和坏死的信号传导机制的那些。几种干预策略均基于通过使用已在一些临床试验中使用的抗氧化药物(如N-乙酰半胱氨酸(NAC))来减少ROS(活性氧物质)。近年来，进行了许多涉及毛细胞再生的研究。它们中的许多已经证明，在特定的基因操作后，哺乳动物柯蒂氏器(organofCorti)的支持细胞可以被诱导分裂。最近的证据提示，出生后的哺乳动物的内耳含有祖细胞，其能够在体外增殖或形成耳球(otosphere)并分化为多种表型。传统上使用的康复措施均基于技术解决方案，主要是使用助听器以放大和过滤传入的声音信号，而在更严重的损伤情况下，人工耳蜗提供了一种选择，其可以直接刺激听觉神经元。改变负责毛细胞分化的特定基因的表达(MizutariK等人,Neuron2013；77(1):58-69)或干细胞疗法(OkanoT等人,TrendsAmplif.2012；16(1):4-18)可能是恢复听力功能的解决方案。还积极寻求能够延缓变性过程的保护毛细胞的方法或策略。然而，尚未找到有效的临床治疗方法。神经营养素的NGF家族是哺乳动物内耳神经支配所需的一类新兴分子(ErnforsP等人,Neuron1995；14:1153-64)；正在积极评价它们在人体中的潜在治疗应用。该家族包括神经生长因子(NGF)、脑源性神经营养因子(brain-derivedneurotrophicfactor，BDNF)及神经营养素3和4(NT3、NT4)。这四种分子具有相似的序列和结构，因为它们都来自一个共同的祖先基因，并且所有四种分子都在发育期间及以后(duringdevelopmentandbeyond)引导神经元生长和分化中发挥作用(HuangEJ等人,AnnuRevNeurosci2001；24:677-736)。每种神经营养素都以高亲和力与Trk受体的特定亚型结合，并且也发生了与其他Trk受体和p75受体的一些低亲和力交叉结合。脑源性神经营养因子(BDNF)作用于中枢神经系统和周围神经系统的某些神经元，有助于支持现有神经元的存活，并促进新神经元和突触的生长和分化。神经营养素3是一种蛋白质生长因子，其对周围和中枢神经系统的某些神经元具有活性；它有助于支持现有神经元的存活和分化，并促进新神经元和突触的生长和分化。神经营养素4是一种神经营养因子，主要通过TrkB受体酪氨酸激酶发出信号。NGF是一种由α、β和γ三个亚基组成的多肽。β亚基自身是由118个氨基酸组成的肽同型二聚体，负责NGF的全部生物学活性。它的结构在不同物种之间很好地保持，在鼠和人NGF之间具有90％的同源性。NGF调节神经细胞的生长和存活，深刻影响幼年和成年神经系统的发育。在成人中，NGF显示对疼痛/痛觉过敏以及多种眼部疾病(如神经营养性角膜炎、视神经横断、高眼压和视网膜脱离)有效。所述数据主要报道了从鼠唾液腺提取的NGF，即使这些制剂是不同二聚体的异质混合物。近来，使用基因工程技术合成人NGF(Iwane等人,Biochem.Biophys.Res.Commun.,171:116,1990；EP099188B1、WO2013/092776)，其优势是获得了用于施用至患者的更同质形式的蛋白质。各种动物模型被用来刺激和研究损害(insult)对内耳的形态和生理影响。当在动物模型中对变聋的耳蜗施用时，神经营养素显示能够显著改善螺旋神经节神经元的存活，并刺激周围听觉纤维的再生。此外，患有爆震性听力损失并通过肌肉注射NGF治疗的患者在早期治疗后显示出听力改善(S.Q.Zhai,N.YU.Eur.Rev.Med.Pharm.Sci.,2015；19:3146-51)。在神经性耳聋和耳鸣的治疗中，在NGF穴位注射(NGF-pointinjection)后观察到治疗作用(Shanxi等人,J.TradChineseMed2009；29:39-42)。尽管当想要延长的NGF作用时需要肠胃外(特别是通过肌肉内和血管内途径)施用NGF，但是所述施用途径不能解决在内耳达到高剂量NGF，特别是达到治疗有效的迷路内(intralabyrinth)浓度的主要问题。此外，已知有几种用于将NGF递送到内耳的已知策略，包括全身和静脉内施用，但是这些途径不是选择性的，并且难以在内耳内达到治疗浓度。因此，需要更特异性和局部的治疗，其能够以保证NGF治疗功效的足够高的药物浓度到达内耳。定义除非另有定义，本文使用的所有技术术语、符号和其他科学术语旨在具有本公开所属领域的技术人员通常理解的含义。在一些情况下，为了清楚和/或便于参本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.神经营养素，其用于治疗听力障碍的用途，其特征在于其通过鼓膜内途径施用。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170524 EP 17172659.91.神经营养素，其用于治疗听力障碍的用途，其特征在于其通过鼓膜内途径施用。


2.根据权利要求1所述的用途的神经营养素，其特征在于所述神经营养素选自NGF、脑源性神经营养因子(BDNF)、神经营养素3和神经营养素4，优选NGF。


3.根据权利要求1或2所述的用途的神经营养素，其特征在于所述障碍选自突发性耳聋、爆震性听力损失、耳毒性、ARHL(年龄相关性听力损失)和噪音损伤。


4.根据前述权利要求中任一项所述的用途的神经营养素，其特征在于其通过组合物来施用，所述组合物进一步包含至少一种药学上可接受的赋形剂。


5.根据权利要求4所述的用途的神经营养素，其特征在于所述药学上可接受的赋形剂选自透明质酸、聚乙烯醇、甘油、聚乳酸-羟基乙酸共聚物和PEG400，优选透明质酸、聚乙烯醇或甘油。


6.根据前述权利要求中任一项所述的用途的神经营养素，其特征在于所述组合物为溶液、混悬剂、微粒或凝胶。


7.根据权利要求6所述的用途的神经营养素，其中所述微粒为PLGA。


8.根据前述权利要求中任一项所述的用途的神经营养素，其特征在于所述组合物可以与另外的活性成分同时、分别或依次施用。


9.根据权利要求7所述的用途的神经营养素，其特征在于所述另外...

【专利技术属性】
技术研发人员：M·德皮佐尔，A·阿拉米尼，A·西里科，M·齐波利，G·阿切拉，S·L·马蒂奥利，
申请(专利权)人：东佩制药股份公司，
类型：发明
国别省市：意大利;IT