预防性预防，减缓其进展或治疗脑淀粉样血管病、阿尔茨海默氏病和/或急性卒中的方法技术

本说明书针对用于预防性预防或用于治疗脑淀粉样血管病(CAA)、急性卒中状况或阿尔茨海默氏病的发作和/或进展的系统、装置和方法。与这些状况相关的症状的进展、稳定或改善可以通过以下方法治疗：监测指示患者状况的病理生理学变化，基于所述监测，确定存在于所述患者的血管周围间隙中是否存在淀粉样斑块，任选地确定血管周围间隙中淀粉样斑块的程度，并基于患者的血管周围间隙中淀粉样斑块的存在，确定患者的治疗方案。该治疗方案包括向患者施用高密度脂蛋白组合物，所述高密度脂蛋白组合物源自将血液级分与脂质去除剂混合。自将血液级分与脂质去除剂混合。自将血液级分与脂质去除剂混合。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】预防性预防，减缓其进展或治疗脑淀粉样血管病、阿尔茨海默氏病和/或急性卒中的方法
[0001]交叉引用
[0002]本申请依赖于2018年7月19日提交的名称为“预防性预防，减缓其进展或治疗脑淀粉样血管病、阿尔茨海默氏病和/或急性卒中的方法”的美国临时专利申请号62/700,804以及于2018年5月11日提交的相同名称的美国临时专利申请号62/670,615的优先权。
[0003]本申请还是2018年3月1日提交的名称为“预防性预防，减缓其进展或治疗阿尔茨海默氏病的方法”的美国专利申请号15/909,765的部分继续申请，其针对优先权依赖于2017年7月27日提交的名称为“治疗胆固醇相关疾病的方法”的美国临时专利申请号62/537,581，于2017年6月6日提交的名称为“治疗胆固醇相关疾病的方法”的美国临时专利申请号62/516,100，以及2017年3月1日提交的名称为“治疗家族性高胆固醇血症的方法”的美国临时专利申请号62/465,262。
[0004]美国专利申请号15/909,765也是于2018年1月22日提交的名称为“治疗胆固醇相关疾病的方法”的美国专利申请号15/876,808的部分继续申请，其继而针对优先权依赖于于2017年6月6日提交的名称为“治疗胆固醇相关疾病的方法”的美国临时专利申请号62/516,100，于2017年3月1日提交的名称为“治疗家族性高胆固醇血症的方法”的美国临时专利申请号62/465,262，以及于2017年1月23日提交的名称为“治疗家族性高胆固醇血症的方法”的美国临时专利申请号62/449,416。
[0005]上述申请全部通过引用整体并入本文。
专利

[0006]本说明书的方法提供了用于从HDL中选择性去除脂质以产生修饰的HDL颗粒而使LDL颗粒基本完整的分离的或连续重复的治疗程序，以及将所述修饰的HDL颗粒施用于患有急性卒中、或大脑认知障碍伴阿尔茨海默氏病的个体，以治疗、延迟、停止和稳定、逆转或改善导致急性卒中或阿尔茨海默氏病相关症状的疾病或病理生理学过程的进展。

技术介绍

[0007]脑淀粉样血管病(CAA)是与衰老相关的状况，由淀粉样蛋白沉积在大脑血管壁或血管周围间隙引起。低水平的CAA通常可能是无害的，但是，严重的CAA可以导致蛋白质沉积，从而导致血管破裂，在这种情况下，血液可能泄漏并损害大脑。淀粉样蛋白类似于导致阿尔茨海默氏病(AD)的大脑沉积物。已知增加CAA风险的因素包括年龄增长、AD的伴随存在以及某些类型的基因。具体而言，称为载脂蛋白E的基因认为是CAA的危险因素。据估计，CAA也预计是30-40％的出血性卒中的原因。可以进行鉴别诊断以确定患者中CAA的可能性。CT扫描或MRI扫描等影像学检查可以显示出，通常在CAA最严重的大脑外部(皮质)是否发生了出血。这可以帮助将CAA与高血压引起的出血性卒中区分开来，高血压引起的出血性卒中倾向于发生在大脑深部。此外，一种称为梯度回波MRI的MRI扫描可以显示是否在CAA的典型位置也存在其他微小的出血区域。
[0008]与适当的遗传原因相关的淀粉样蛋白在大脑动脉和血管中的沉积也可能导致遗传性CAA(HCAA)或遗传性脑出血伴淀粉样变性(HCHWA)。当前已知有许多不同类型的HCAA和HCHWA。不同类型的区别在于其遗传原因以及所出现的体征和症状。相关基因的突变导致比正常不稳定且倾向于聚簇在一起(聚集体)的蛋白质的产生。这些聚集的蛋白质形成称为淀粉样蛋白沉积物的蛋白质团块，其累积在大脑的某些区域及其血管中。淀粉样沉积物(称为斑块)损害大脑细胞，最终导致细胞死亡并损害大脑的各个部位。HCAA或HCHWA患者的脑细胞损失可以导致癫痫发作、运动异常和其他神经学问题。在血管中，淀粉样斑块取代了赋予血管弹性的肌肉纤维和弹性纤维，导致它们变得脆弱并易于破裂。脑部血管破裂引起脑部出血(出血性卒中)，其可能导致脑部损伤和痴呆。
[0009]CAA中的蛋白质沉积物通常以大脑和软脑膜的小到中型血管内的淀粉样β肽沉积物为特征。据信，散发性CAA中的血管淀粉样蛋白沉积物与阿尔茨海默氏病(AD)中包含老人斑(senile plaque)的物质在生物化学上相似。有时，CAA与AD相关或作为某些家族性综合征(如家族性高胆固醇血症)发生。血浆或脑脊髓液中某些淀粉样肽，特别是β淀粉样肽42和40的比率可以用作患者中CAA和/或AD存在的指标。例如，健康个体的血浆中β淀粉样肽42的水平可以为约19.6pg/ml且β淀粉样肽40的水平可以为约276.7pg/ml，对于β淀粉样肽42与β淀粉样肽40的比率可以为约0.073。患有CAA或AD的患者血浆中β淀粉样肽42的水平可以为约13.2pg/ml且β淀粉样肽40的水平可以为约244.3pg/ml，对于β淀粉样肽42与β淀粉样肽40的比率可以为约0.057。因此，与未患有CAA或AD的个体相比，CAA和AD患者血浆中β淀粉样肽42与β淀粉样肽40的比率呈现降低。
[0010]从历史上看，使用定义阿尔茨海默氏病(AD)后期阶段的临床标准(例如在严重和明显的痴呆症发作后)，确定参加临床试验的患者既表现出临床上明显的AD典型的认知变化，也表现出与明显痴呆症有关的功能障碍程度。随着对AD的科学理解的发展，已经做出努力以合并其他诊断信息，以使更多的患者参加临床试验。该诊断信息在不同程度上包括使用反映潜在病理生理学变化的生物标志物，从而允许可能没有明显功能障碍或没有可检测到的临床异常的患者入组。这些患者被分类为早期发作的AD患者。在使用更广泛的诊断信息评估AD的程度和范围时，考虑到可以测量且先于临床上明显发现的病理生理学变化的发作，可以在疾病过程中进行更早的干预。因此，需要延迟、停止并优选逆转导致AD所呈现的初始临床缺陷的病理生理学过程。
[0011]使用几种测试的结果确定AD，以进行鉴别诊断。因此，没有针对AD的明确诊断。研究表明，家族性高胆固醇血症是AD的早期危险因素。从理论上讲，LDL受体参与增加AD的风险。已经观察到某些个体易患AD，如家族史或基因检测所证实的。鉴于一旦形成病灶就没有确定的AD治疗方法，因此期望提供一种预防性方法来治疗AD或完全预防AD的发作。
[0012]几十年来积累的流行病学、病理学和影像学证据表明，脑血管疾病在AD的发作和进展中起一定作用。许多AD患者的大脑具有血管微梗塞(通常无法通过MRI检测到)、白质病变或血管壁改变，其中90％以上的AD病例均存在脑淀粉样血管病(CAA)。在许多流行病学研究中，诸如高血压或胆固醇、肥胖、同型半胱氨酸(homocysteine)升高、动脉粥样硬化、颈动脉狭窄、心房纤维性颤动、糖尿病和冠心病等血管危险因素都是AD的危险因素。此类发现导致了AD的双峰神经血管模型，其中数十年来慢性低灌注、液体和蛋白质引流失败以及血流与脑代谢需求的解偶联触发了神经变性(neurodegeneration)和淀粉样病变
(amyloidogenesis)。此外，CAA可能与淀粉样蛋白-β(Aβ)免疫疗法的并发症有关，最有可能是由本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.用于延迟患者中与脑淀粉样血管病(CAA)有关的症状的进展，稳定或改善与CAA有关的症状的方法，其包括：监测指示患者CAA的病理生理学变化；基于所述监测，确定淀粉样斑块、Tau寡聚物或其他寡聚物中的至少一种是否超过预定阈值地存在于所述患者的血管周围间隙中；和，基于所述患者的所述血管周围间隙中所述淀粉样斑块、所述Tau寡聚物或所述其他寡聚物中的至少一种的存在，确定所述患者的治疗方案，其中所述治疗方案至少部分地包括向所述患者施用高密度脂蛋白组合物，所述高密度脂蛋白组合物源自将血液级分与脂质去除剂混合。2.权利要求1所述的方法，其中所述高密度脂蛋白组合物适于促进可溶性β淀粉样蛋白、可溶性Tau寡聚物或其他可溶性寡聚物中的至少一种的引流(drainage)。3.权利要求1所述的方法，其进一步包括确定所述血管周围间隙中所述淀粉样斑块、所述Tau寡聚物或所述其他寡聚物中的至少一种的量。4.权利要求3所述的方法，其中进一步包括使用诊断成像来确定所述患者的所述血管周围间隙中所述淀粉样斑块、所述Tau寡聚物或所述其他寡聚物中的至少一种的存在或程度中的至少一个。5.权利要求1所述的方法，其中通过所述患者的壁内动脉周围引流(IPAD)途径促进所述引流。6.权利要求1所述的方法，其中所述高密度脂蛋白组合物通过如下衍生：从所述患者获得所述血液级分，其中所述血液级分具有高密度脂蛋白；将所述血液级分与所述脂质去除剂混合以产生修饰的高密度脂蛋白；分离所述修饰的高密度脂蛋白；和将所述修饰的高密度脂蛋白递送至所述患者。7.权利要求6所述的方法，其进一步包括：将所述患者与用于抽血的设备连接；从所述患者抽血；和从所述血液中分离血细胞以产生含有高密度脂蛋白和低密度脂蛋白的血液级分。8.权利要求6所述的方法，其中相对于来自混合前的血液级分的所述高密度脂蛋白，所述修饰的高密度脂蛋白具有增加浓度的前β高密度脂蛋白。9.权利要求6所述的方法，其中所述修饰的高密度脂蛋白除了来自混合前所述血液级分的前β高密度脂蛋白外，还具有一定浓度的α高密度脂蛋白。10.权利要求6所述的方法，其中将源自混合所述血液级分与所述脂质去除剂的所述高密度脂蛋白组合物通过输注疗法以范围为1mg/kg至250mg/kg的剂量递送至所述患者。11.权利要求6所述的方法，其中将源自混合所述患者的所述血液级分与所述脂质去除剂的所述高密度脂蛋白组合物通过输注疗法以999mL/小时+/-100mL/小时的速率递送至所述患者。12.权利要求1所述的方法，其中所述病理生理学变化由导致脑淀粉样血管病的所述患者的血管周围间隙中斑块的积累指示。13.权利要求1所述的方法，其进一步包括使用整体功能发挥、认知功能发挥、日常生活
活动或行为评估中的至少一项来确定所述患者中CAA的严重性。14.权利要求1所述的方法，其中在向所述患者施用所述高密度脂蛋白组合物之后，所述患者经历所述血管周围间隙中所述淀粉样斑块、所述Tau寡聚物或其他寡聚物中的至少一种的积累的减少。15.权利要求1所述的方法，其...

【专利技术属性】
技术研发人员：HB小布鲁尔，MM马丁，
申请(专利权)人：HDL治疗公司，
类型：发明
国别省市：