鲁比前列酮(LUBIPROSTONE)晶体以及其制备方法技术

本发明专利技术揭示一种新颖的鲁比前列酮(Lubiprostone)晶体以及其制备方法。本发明专利技术提供的制备方法可有效地减少或除去所获得的鲁比前列酮晶体中的杂质。

Rubiprostone crystal and its preparation

【技术实现步骤摘要】
鲁比前列酮(LUBIPROSTONE)晶体以及其制备方法
本专利技术是关于一种新颖的鲁比前列酮晶体以及其制备方法，且尤其系关于高纯度鲁比前列酮晶体以及其制备方法。
技术介绍
鲁比前列酮系用于治疗诸如慢性特发性便秘，主要是女性大肠急躁症型相关性便秘和类鸦片诱发之便秘等疾病之药品中的活性药物成分。鲁比前列酮被归类为较不稳定的前列腺素E1，其在酸性或碱性条件下，或甚至在室温下会很容易且快速地降解为前列腺素A1(下文中称为杂质A)，如以下流程A中所示：流程A因此，在鲁比前列酮之制备和纯化制程期间会产生一定量的杂质A，如流程A中所示。杂质A被认为是鲁比前列酮的主要降解产物或主要杂质。虽然可藉由硅胶层析法移除杂质A，但在后续高温、长时间的浓缩制程期间，在纯化的鲁比前列酮溶液中会再次产生额外的杂质A。鉴于此，可以了解到适用于工业上量产制造鲁比前列酮之最佳、最终的纯化步骤就是不需要高温或长时间浓缩制程的结晶法。许多先前技术已揭露鲁比前列酮之结晶法，但彼等均未揭示在结晶前或结晶后的杂质A含量。先前技术均着重于鲁比前列酮之结晶形式的类型。因此，无法基于先前技术评估用于以习知结晶法来纯化鲁比前列酮的优点。举例而言，WO2009/121228揭示一种鲁比前列酮之结晶形式(下文中称为鲁比前列酮晶体I)，其可使用各种低沸点溶剂系统制得，诸如乙酸乙酯/正己烷、丙酮/正己烷、二氯甲烷/正己烷、异丙醇/正己烷、丙酮/水，和甲醇/水。由于低沸点溶剂仅藉由蒸发就可以轻易地自所得晶体被移除，故常用于结晶法中。鲁比前列酮晶体I具有实质上如图1中所示之X射线粉末绕射图和差示扫描热量测定图，该差示扫描热量测定图包含峰起始温度为59.34℃且峰最大值为60.97℃之吸热峰。US2010/056808揭示一种结晶鲁比前列酮(下文中称为鲁比前列酮晶体II)，其藉由乙酸异丙酯/庚烷之溶剂系统中制得。US2010/056808教示，在鲁比前列酮晶体II之晶胞中藉由光学显微镜发现两种结晶学独立的分子，对掌异构物。US2010/056808进一步揭示由单晶数据计算出理想的粉末图；该图系展示于图2和图3中。经比较，发现图3所示之图与图1基本上一致，由此可知，图3(亦即US2010/056808之图3)中所示之鲁比前列酮之多晶型物B可能与鲁比前列酮晶体I相同。然而，US2010/056808并未直接例示鲁比前列酮晶体II之X射线粉末绕射光谱。此外，US2010/056808既未教示两种对掌异构物之含量比率，亦未揭示对掌异构物是何种鲁比前列酮之结晶形式。WO2011/091513揭示另一种鲁比前列酮之结晶形式，即APO-II(在下文中称为鲁比前列酮晶体III)，其具有实质上如图4中所示之X射线粉末绕射绕射图和差示扫描热量测定热分析图，该差示扫描热量测定热分析图包含峰起始温度大约为76℃且峰最大值大约为77℃之吸热峰。CN104710398揭示另一种鲁比前列酮晶体形式(下文中称为鲁比前列酮晶体IV)，其具有实质上如图5中所示之X射线粉末绕射图和包含58±2℃之峰最大值的差示扫描热量测定图。因此，需要发展一种能有效、经济地制备高纯度鲁比前列酮晶体的结晶方法，其可有效地减少或避免不需要的杂质，尤其杂质A，或可在结晶纯化方法期间将杂质轻易地移除。
技术实现思路
针对上述问题，本案专利技术人进行一系列研究，且意外发现使用高沸点溶剂可获得具有高纯度之鲁比前列酮的新颖结晶形式。本专利技术至少部分地关于鲁比前列酮之两种结晶形式，一种形式系藉由使用邻二甲苯或间二甲苯经沉淀而得，以下称为鲁比前列酮晶体V，而另一种形式系藉由使用对二甲苯经沉淀而得，以下称为鲁比前列酮晶体VI；本专利技术亦关于制备鲁比前列酮晶体V和鲁比前列酮晶体VI之方法。在一方面，本专利技术提供一种用于制备鲁比前列酮晶体V之方法，其包含：将鲁比前列酮溶解于第一溶剂中以形成均质溶液，该第一溶剂选自由以下组成之群：邻二甲苯、间二甲苯和其混合物；降低温度和/或将第二溶剂添加至均质溶液直至在底部形成相分离流体，该第二溶剂选自由以下组成之群：戊烷、己烷、庚烷、辛烷、壬烷、癸烷、环戊烷、环己烷、环庚烷和其混合物；吸移出上部澄清溶液和收集剩余的相分离流体；以及在高真空下蒸发掉相分离流体，直至形成沉淀物。本专利技术另提供一种用于制备鲁比前列酮晶体V之方法，其包含：将鲁比前列酮溶解于第三溶剂中以形成均质溶液，该第三溶剂选自由以下组成之群：邻二甲苯、间二甲苯、乙基醚、异丙基醚、甲基第三丁基醚和其混合物；降低温度和/或将第四溶剂添加至均质溶液，该第四溶剂选自由以下组成之群：戊烷、己烷、庚烷、辛烷、壬烷、癸烷、环戊烷、环己烷、环庚烷和其混合物；添加鲁比前列酮晶体V之晶种；和搅拌直至形成沉淀物。在一方面，本专利技术提供鲁比前列酮晶体V，其具有在以下2θ反射角处展现其五个最强特征峰之X射线粉末绕射(XRPD)图：6.5±0.2°、13.2±0.2°、15.6±0.2°、18.9±0.2°和20.2±0.2°，其中在2θ反射角处特征峰之半峰宽度在约0.3°与约2°之间。在另一方面，本专利技术提供一种用于制备鲁比前列酮晶体VI之方法，其包含将鲁比前列酮溶解于对二甲苯中以形成均质溶液；降低温度和/或将选自由以下组成之群的溶剂添加至均质溶液：戊烷、己烷、庚烷、辛烷、壬烷、癸烷、环戊烷、环己烷、环庚烷和其混合物；和搅拌直至形成沉淀物。本专利技术亦提供一种鲁比前列酮晶体VI，其具有在以下2θ反射角处展现其五个强度最强之峰的X射线粉末绕射图：7.5±0.2°、10.3±0.2°、13.9±0.2°、18.7±0.2°和21.1±0.2°。在另一方面，本专利技术提供适用于藉由结晶制造高纯度鲁比前列酮之新颖的鲁比前列酮晶体。图式简单说明图1展示鲁比前列酮晶体I之X射线粉末绕射(XRPD)图。图2系自鲁比前列酮晶体II之单晶数据计算出的理想X射线粉末绕射(XRPD)图。图3系自鲁比前列酮晶体II之单晶数据计算出的另一理想X射线粉末绕射(XRPD)图。图4展示鲁比前列酮晶体III之X射线粉末绕射(XRPD)图。图5展示鲁比前列酮晶体IV之X射线粉末绕射(XRPD)图。图6展示鲁比前列酮晶体V之X射线粉末绕射(XRPD)图。图7展示鲁比前列酮晶体V之差示扫描热量测定(DSC)热谱图。图8展示鲁比前列酮晶体V之傅立叶变换红外(FourierTransformInfrared；FTIR)光谱。图9展示鲁比前列酮晶体VI之X射线粉末绕射(XRPD)图。图10展示鲁比前列酮晶体VI之差示扫描热量测定(DSC)热分析图。图11(a)至11(h)展示鲁比前列酮晶体之XRPD图，该等鲁比前列酮晶体由乙酸异丙酯/庚烷系统在(a)30℃，18h，100rpm；(b)25℃，18h，100rpm；(c)20℃，18h，100rpm；(d)10℃，18h，100rpm；(e)0℃，18h，100rpm；(f)20℃，18h，50rpm；(g)20℃本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种鲁比前列酮(Lubiprostone)晶体VI，其具有在以下2θ反射角处展现其五个最强特征峰的X射线粉末绕射(XRPD)图：7.5±0.2°、10.3±0.2°、13.9±0.2°、18.7±0.2°和21.1±0.2°。/n

【技术特征摘要】
20180713 US 16/034,6861.一种鲁比前列酮(Lubiprostone)晶体VI，其具有在以下2θ反射角处展现其五个最强特征峰的X射线粉末绕射(XRPD)图：7.5±0.2°、10.3±0.2°、13.9±0.2°、18.7±0.2°和21.1±0.2°。


2.如权利要求1所述的鲁比前列酮晶体VI，其中所述XRPD图进一步在以下2θ反射角处包含特征峰：6.2±0.2°、12.5±0.2°、14.8±0.2°、15.3±0.2°、17.0±0.2°、19.3±0.2°、22.3±0.2°、23.8±0.2°和26.2±0.2°。


3.如权利要求2所述的鲁比前列酮晶体VI，其中所述XRPD图实质上如图9所示。


4.如权利要求1所述的鲁比前列酮晶体VI，其具有包含峰起始温度为47.4±1℃且峰最大值为50.7±1℃之吸热峰的差示扫描热量测定(DSC)热谱图。


5.如权利要求4所述的鲁比前列酮晶体VI，其中所述DSC热谱图实质上如图10所示。


6.一种用于制备如权利要求1至5中任一项所述的鲁比前列酮晶体VI的方法，其包含以下步骤：
将鲁比前列酮溶解于对二甲苯中以形成均质溶液；
降低温度和/或添加选自由以下组成之群的溶剂：戊烷、己烷、庚烷、辛烷、壬烷、癸烷、环戊烷、环己烷、环庚烷和其混合物；以及
搅拌直至形成沉淀物。


7.如权利要求6所述的方法，其进一步包含在所述搅拌步骤前，添加鲁比前列酮晶体VI的晶种的步骤。


8.如权利要求6所述的方法，其进一步包含以下步骤：
过滤出所述沉淀物，藉此分离所述鲁比前列酮晶体VI；以及
视情况干燥所述鲁比前列酮晶体VI。


9.一种鲁比前列酮晶体V，其具有在以下2θ反射角处展现其五个最强特征峰的X射线粉末绕射(XRPD)图：6.5±0.2°、13.2±0.2°、15.6±0.2°、18.9±0.2°和20.2±0.2°，其中在2θ反射角处所述特征峰的半峰宽度在0.3°与2°之间。


10.如权利要求9所述的鲁比前列酮晶体V，其中所述XRPD图在7.6±0.2°之2θ反射角处实质上不含特征峰。


11.如权利要求10所述的鲁比前列酮晶体V，其中所述XRPD图实质上如图6所示。


12.如权利要求9所述的鲁比前列酮晶体V，其具有包...

【专利技术属性】
技术研发人员：魏士益，郑建邦，
申请(专利权)人：佳和桂科技股份有限公司，
类型：发明
国别省市：中国台湾;71