用于苯并茚前列腺素的中间物的晶体和其制备方法技术

本发明专利技术涉及用于苯并茚前列腺素的中间物的晶体和其制备方法。本发明专利技术提供化合物(I)的稳定的结晶形式I和结晶形式II以及制备方法，在商业考虑的储存、调配、装运和处理等方面呈现优势现优势现优势现优势

【技术实现步骤摘要】
用于苯并茚前列腺素的中间物的晶体和其制备方法


[0001]本专利技术大体关于用于苯并茚前列腺素的中间物的固体形式，且尤其关于2
‑
(((1R,2R,3aS,9aS)
‑2‑
羟基
‑1‑
((S)
‑3‑
羟辛基)
‑
2,3,3a,4,9,9a
‑
六氢
‑
1H
‑
环戊并[b]萘
‑5‑
基)氧基)乙腈的结晶形式和其制备方法。

技术介绍

[0002]2‑
(((1R,2R,3aS,9aS)
‑2‑
羟基
‑1‑
((S)
‑3‑
羟辛基)
‑
2,3,3a,4,9,9a
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六氢
‑
1H
‑
环戊并[b]萘
‑5‑
基)氧基)乙腈(下文中称为化合物(I))，如以下示意图A中所示，是用于合成苯并茚前列腺素(诸如曲前列环素(treprostinil)、曲前列环素钠、曲前列环素二乙醇胺、十六基曲前列环素和相关衍生物)的重要关键中间物：
[0003]示意图A
[0004][0005]化合物(I)的合成方法已揭示如CN 103880801、US 2013/53581、US 8497393、J.Org.Chem.,2004,69,1890
‑
1902等先前文献中。然而，根据先前文献，在制造期间仅能获得化合物(I)的黏性液体。众所周知，黏性液体为有机化合物的非晶形式。与结晶化合物相比，非晶形化合物的热稳定性、纯度和均质性并不令人满意。此外，非晶形化合物由于高黏度对于商业处理而言难以避免附着至容器的损失。
[0006]因此，非常需要制备化合物(I)的稳定结晶形式，用作合成苯并茚前列腺素的中间物。

技术实现思路

[0007]在研究后，专利技术人发现用于制备化合物(I)的结晶形式的结晶方法。相较于非晶形化合物，所获得的具有较高纯度的化合物(I)的稳定结晶形式可提供恒定操作参数，例如适用于常规合成方法的溶解度。另外，化合物(I)的稳定结晶形式亦可在储存、调配、处理和装运等方面和出于商业考虑而呈现优势。
[0008]本专利技术的一方面提供化合物(I)的晶体和其制备方法：
[0009][0010]基于以上背景，专利技术人进行一系列研究，且出人意料地发现可藉由使用醚溶剂获得化合物(I)的新颖结晶形式。另一方面，专利技术人发现很难使用一般商业应用的常用溶剂来获得化合物(I)的晶体，常用溶剂诸如甲基异丁基酮、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、甲苯、二甲苯、丙酮、二氯甲烷、1,4
‑
二恶烷、四氢呋喃、甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、苯甲醇、二甲亚砜、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺和其混合物。本专利技术至少部分地关于化合物(I)的两种结晶形式。一种结晶形式是自乙醚、异丙醚或甲基第三丁基醚溶液沈淀，下称为化合物(I)的结晶形式I。当使用甲基第三丁基醚制备形式I时，其体积优选为每1g粗化合物(I)小于约20ml。另一种结晶形式只能自甲基第三丁基醚溶液沈淀，下称为化合物(I)的结晶形式II，且甲基第三丁基醚的体积优选为每1g粗化合物(I)约20ml或更大。
[0011]在一个实施态样中，本专利技术提供化合物(I)的结晶形式I，其具有在以下2θ反射角处展现其六个最强特征峰的X射线粉末绕射(XRPD)图案：4.5
±
0.2
°
、8.3
±
0.2
°
、11.6
±
0.2
°
、18.1
±
0.2
°
、20.0
±
0.2
°
和21.3
±
0.2
°
。
[0012]在一个实施态样中，本专利技术提供化合物(I)的结晶形式I，其具有包含吸热峰的差示扫描热量测定(DSC)热分析图案，其中峰起始温度为55.3
±
1℃和峰最大值为58.3
±
1℃。
[0013]在一个实施态样中，本专利技术提供化合物(I)的结晶形式II，其具有在以下2θ反射角处展现其六个最强特征峰的XRPD图案：4.5
±
0.2
°
、8.3
±
0.2
°
、11.7
±
0.2
°
、16.6
±
0.2
°
、18.2
±
0.2
°
和25.8
±
0.2
°
。
[0014]在一个实施态样中，本专利技术提供化合物(I)的结晶形式II，其具有包含吸热峰的DSC热分析图案，其中峰起始温度为55.6
±
1℃和峰最大值为61.8
±
1℃。
[0015]本专利技术提供化合物(I)的结晶形式I和结晶形式II，当在室温下储存时，彼等可保持稳定，而无需商业处理的结晶形式转化。
[0016]图式简单说明
[0017]图1显示化合物(I)的结晶形式I的X射线粉末绕射(XRPD)图案。
[0018]图2显示化合物(I)的结晶形式I的差示扫描热量测定(DSC)热分析图案。
[0019]图3显示化合物(I)的结晶形式I的傅立叶变换红外(FTIR)光谱。
[0020]图4显示化合物(I)的结晶形式II的X射线粉末绕射(XRPD)图案。
[0021]图5显示化合物(I)的结晶形式II的差示扫描热量测定(DSC)热分析图案。
[0022]图6显示化合物(I)的结晶形式II的傅立叶变换红外(FTIR)光谱。
具体实施方式
[0023]化合物(I)的结晶形式I和其制备
[0024]在本专利技术的一实施态样中，用于制备化合物(I)的结晶形式I的方法包含以下步骤：
[0025][0026](a)将粗化合物(I)溶解于选自由以下组成的群的第一溶剂中以形成均质溶液：乙醚、异丙醚、甲基第三丁基醚和其混合物；
[0027](b)降低温度和/或将选自由以下组成的群的第二溶剂添加至均质溶液中：戊烷、己烷、庚烷、辛烷、壬烷、癸烷、环戊烷、环己烷、环庚烷和其混合物；
[0028](c)搅拌直至形成沈淀物为止；
[0029](d)视情况添加第二溶剂或第一溶剂与第二溶剂的混合物用于冲洗所述沈淀物；
[0030](e)视情况过滤出沈淀物，从而分离出化合物(I)的结晶形式I；以及
[0031](f)视情况干燥化合物(I)的结晶形式I。
[0032]第一溶剂的选择为决定化合物(I)的结晶形式I是否可形成的重要因素。专利技术人发现很难使用一般商业应用的常用溶剂作为第一溶剂来获得化合物(I)的晶体，常用溶剂诸如甲基异丁基酮、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、甲苯、二甲苯本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种化合物(I)的晶体2.一种化合物(I)的结晶形式I，其特征在于具有在以下2θ反射角处包含其六个最强特征峰的X射线粉末绕射(XRPD)图案：4.5
±
0.2
°
、8.3
±
0.2
°
、11.6
±
0.2
°
、18.1
±
0.2
°
、20.0
±
0.2
°
和21.3
±
0.2
°
3.如权利要求2所述的化合物(I)的结晶形式I，其中所述XRPD图案进一步在以下2θ反射角处包含特征峰：9.7
±
0.2
°
、15.0
±
0.2
°
、16.6
±
0.2
°
、18.9
±
0.2
°
、19.7
±
0.2
°
、20.3
±
0.2
°
、22.2
±
0.2
°
、23.4
±
0.2
°
和25.7
±
0.2
°
。4.如权利要求2所述的化合物(I)的结晶形式I，其中所述XRPD图案实质上显示于图1中。5.如权利要求2所述的化合物(I)的结晶形式I，其进一步具有包含一吸热峰的差示扫描热量测定(DSC)热分析图案，其中峰起始温度为55.3
±
1℃和峰最大值为58.3
±
1℃。6.如权利要求5所述的化合物(I)的结晶形式I，其中所述DSC热分析图案实质上显示于图2中。7.一种用于制备如权利要求2所述的化合物(I)的结晶形式I的方法，其包含以下步骤：将化合物(I)溶解于选自由以下组成的群的第一溶剂中以形成均质溶液：乙醚、异丙醚、甲基第三丁基醚和其混合物；降低温度和/或将选自由以下组成的群的第二溶剂添加至所述均质溶液中：戊烷、己烷、庚烷、辛烷、壬烷、癸烷、环戊烷、环己烷、环庚烷和其混合物；以及搅拌直至形成沈淀物，其限制条件为当甲基第三丁基醚用作所述第一溶剂时，所述第一溶剂的体积为每1g粗化合物(I)小于约20ml。8.如权利要求7所述的方法，其进一步包含以下步骤：添加所述第二溶剂或所述第一溶剂与所述第二溶剂的混合物用于冲洗所述沈淀物；过滤出所述沈淀物，从而分离出所述化合物(I)的结...

【专利技术属性】
技术研发人员：魏士益，郑建邦，
申请(专利权)人：佳和桂科技股份有限公司，
类型：发明
国别省市：