十六烷基曲前列环素晶体和其制备方法技术

本发明专利技术提供十六烷基曲前列环素(C

【技术实现步骤摘要】
十六烷基曲前列环素晶体和其制备方法
本专利技术大体是关于前列环素衍生物的固体形式，且尤其关于十六烷基曲前列环素(HexadecylTreprostinil)的固体结晶形式和其制备方法。
技术介绍
十六烷基曲前列环素(C16TR)是一种合成的苯并前列环素类似物，用作曲前列环素的前药。以下流程A展示曲前列环素和十六烷基曲前列环素的结构。基于药理学观点，十六烷基曲前列环素非常重要。调配在脂质奈米粒子中的吸入式十六烷基曲前列环素为长效肺血管舒张剂，其相较于用以治疗肺动脉性高血压(PAH)的输注式曲前列环素提供显著更低的血浆浓度，且可应用以降低毒性、提供优选耐受性和更便利的给药排程，例如Pulm.Pharmacol.Ther.，49,104-111,DrugResearch,68,605-614和US2015/148414：流程ADrugResearch,68，605-614和US2017/0320813已揭示十六烷基曲前列环素的合成制程。然而，此等报告揭示制得的十六烷基曲前列环素为灰白色蜡状固体。一般熟知蜡状固体为活性医药成分(本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种十六烷基曲前列环素Hexadecyl Treprostinil的结晶形式I，其特征为具有在以下2θ反射角处包含其六个最强特征峰的X射线粉末绕射XRPD图：3.3±0.2°、6.6±0.2°、14.2±0.2°、18.9±0.2°、21.3±0.2°和22.5±0.2°。/n

【技术特征摘要】
20191004 US 16/592,8351.一种十六烷基曲前列环素HexadecylTreprostinil的结晶形式I，其特征为具有在以下2θ反射角处包含其六个最强特征峰的X射线粉末绕射XRPD图：3.3±0.2°、6.6±0.2°、14.2±0.2°、18.9±0.2°、21.3±0.2°和22.5±0.2°。


2.如权利要求1所述的十六烷基曲前列环素的结晶形式I，其中所述XRPD图进一步在以下2θ反射角处包含特征峰：13.8±0.2°、15.3±0.2°、16.9±0.2°、17.8±0.2°、19.8±0.2°、20.6±0.2°、20.9±0.2°、24.4±0.2°和24.8±0.2°。


3.如权利要求1所述的十六烷基曲前列环素的结晶形式I，其中所述XRPD图实质上显示于图1中。


4.如权利要求1所述的十六烷基曲前列环素的结晶形式I，其进一步具有包含一吸热峰的差示扫描热量测定DSC热分析图，其中峰起始温度为52.2±1℃且峰最大值为54.5±1℃。


5.如权利要求4所述的十六烷基曲前列环素的结晶形式I，其中所述DSC热分析图实质上显示于图2中。


6.如权利要求1所述的十六烷基曲前列环素的结晶形式I，其进一步具有以cm-1为单位在以下各处包含峰的1％KBr傅立叶变换红外FTIR光谱图：3445±4cm-1、3402±4cm-1、2958±4cm-1、2919±4cm-1、2871±4cm-1、2854±4cm-1、1733±4cm-1、1606±4cm-1、1585±4cm-1、1474±4cm-1、1443±4cm-1、1416±4cm-1、1374±4cm-1、1357±4cm-1、1331±4cm-1、1309±4cm-1、1271±4cm-1、1247±4cm-1、1229±4cm-1、1202±4cm-1、1167±4cm-1、1148±4cm-1、1122±4cm-1、1088±4cm-1、1039±4cm-1、1023±4cm-1、1000±4cm-1、982±4cm-1、968±4cm-1、917±4cm-1、889±4cm-1、784±4cm-1、772±4cm-1、734±4cm-1、719±4cm-1、708±4cm-1。


7.如权利要求6所述的十六烷基曲前列环素的结晶形式I，其中所述FTIR光谱图实质上显示于图3中。


8.一种用于制备如权利要求1所述的十六烷基曲前列环素的结晶形式I的方法，所述方法包含以下步骤：
将十六烷基曲前列环素溶解于选自由以下组成的群的第一溶剂中，以形成均质溶液：乙醚、异丙醚、甲基第三丁基醚、甲基异丁基酮、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、甲苯、二甲苯、丙酮、二氯甲烷、1,4-二恶烷、四氢呋喃、甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、苯甲醇、二甲亚砜、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺和其混合物；
降低温度和/或将选自由乙腈、水和其混合物组成的群的第二溶剂添加至所述均质溶液；以及
搅拌直至形成沈淀物。


9.如权利要求8所述的方法，其进一步包含以下步骤：
添加所述第二溶剂或所述第一溶剂与所述第二溶剂的混合物以冲洗所述沈淀物；
过滤出所述沈淀物，由此分离所述十六烷基曲前列环素的结晶形式I；以及
视情况干燥所述十六烷基曲前列环素的结晶形式I。


10.一种十六烷基曲前列环素的结晶形式...

【专利技术属性】
技术研发人员：魏士益，郑建邦，
申请(专利权)人：佳和桂科技股份有限公司，
类型：发明
国别省市：中国台湾;71