制备苯并前列环素类似物的方法和中间物，以及由其制得的苯并前列环素类似物技术

本发明专利技术关于用于制备苯并前列环素类似物的方法和由所述方法制备的中间物，以及由其制得的苯并前列环素类似物。本发明专利技术亦关于呈外消旋或光活性形式的环戊烯酮中间物。旋或光活性形式的环戊烯酮中间物。

【技术实现步骤摘要】
制备苯并前列环素类似物的方法和中间物，以及由其制得的苯并前列环素类似物


[0001]本专利技术关于用于制备苯并前列环素类似物的新颖方法和中间物，以及由其制得的苯并前列环素类似物。

技术介绍

[0002]由于前列环素的发现，已研发出多种化学稳定和代谢稳定的苯并前列环素类似物作为临床上有效的抗血栓剂。其中，由Toray Industries Inc.研发的贝前列素(Beraprost)为最引人注目的化合物的一种。市售贝前列素钠(Beraprost Sodium)为外消旋化合物，亦即，以下四种异构物的混合物：
[0003]贝前列素钠
[0004][0005]镜像异构性纯的贝前列素
‑
314d为贝前列素的药理活性异构物，目前正在进行临床试验，用于治疗肺高血压和血管疾病。
[0006]贝前列素或贝前列素
‑
314d的合成已揭示于先前技术中，诸如US5202447、CN106478572、WO2017/174439、US8779170、US9334255、US9765047、US8779170、Tetrahedron Lett.1990,31,4493.，和Org.Lett.2017,19,1112，但其效率相当低。
[0007]US7345181揭示藉由共轭加成反应以更高效率合成贝前列素的途径，如以下流程A中所示，其自环戊烯酮A1开始经由共轭加成以形成中间物A2(步骤1)：
[0008]流程A
[0009][0010]如流程A中所示，具有9r/>‑
酮基的中间物A2与三(仲丁基)硼氢化锂(L
‑
selectride)反应以获得具有9α
‑
羟基的中间物A3(步骤2)。然后，中间物A3经历SN2反应以将9α
‑
羟基转化为9β
‑
氯基以便形成中间物A4(步骤3)。接着，移除中间物A4的苯酚的甲氧基甲基保护基和羟基的叔丁基二甲基硅烷基保护基(步骤4)，且进行分子内环化反应以获得中间物A6(步骤5)。
[0011]然而，流程A中所描绘的方法需要至少五个步骤以自环戊烯酮A1形成苯并前列环素的三环结构。因此，需要发展和研发一种用于在工业中形成苯并前列环素的三环结构的高效率的共轭加成方法。

技术实现思路

[0012]本专利技术的主要目的为提供用于产生具有较高非镜像异构和镜像异构纯度的苯并前列环素类似物和其中间物的更高效共轭加成方法，由此形成具有高纯度的产品。
[0013]本专利技术的一方面提供一种式1的外消旋或光学富集的环戊烯酮：
[0014][0015]其中P为H或P1；X为Cl、Br、I或
‑
CH2CH2CH2COOR1，其中R1为C1‑7烷基或C7‑
11
芳烷基；且P1为羟基保护基。
[0016]本专利技术的另一方面提供一种制备富含(R)
‑
对映异构体且光学纯度为至少95％对映异构体过量(e.e.)的式(R)
‑
1”的化合物的方法，
[0017][0018]其中X为Cl、Br、I或
‑
CH2CH2CH2COOR1，其中R1为C1‑7烷基或C7‑
11
芳烷基。
[0019]本专利技术的另一方面提供一种用于制备式4的苯并前列环素类似物的方法，
[0020][0021]其中P为H、P1或P2；R2为H或C1‑4烷基；R3为C1‑7烷基、C2‑7炔基、芳基或芳氧基，其各自未经取代或经C1‑4烷基、卤素或三卤甲基取代；X为Cl、Br、I或
‑
CH2CH2CH2COOR1，其中R1为C1‑7烷基或C7‑
11
芳烷基；且P1或P2为羟基保护基。
[0022]本专利技术的另一方面提供一种用于制备式4a的光学富集苯并前列环素类似物的方法，
[0023][0024]其中P为H、P1或P2；X为Cl、Br、I或
‑
CH2CH2CH2COOR1，其中R1为C1‑7烷基或C7‑
11
芳烷基；且P1和P2为羟基保护基。
[0025]本专利技术的另一方面提供一种用于制备式4b的外消旋苯并前列环素类似物的方法，
[0026][0027]其中P为H、P1或P2；X为Cl、Br、I或
‑
CH2CH2CH2COOR1，其中R1为C1‑7烷基或C7‑
11
芳烷基；且P1和P2为羟基保护基。
[0028]本专利技术的另一方面提供一种式4a”的光学富集中间物，其中Y为Cl、Br或I，其用于制备贝前列素
‑
314d，
[0029][0030]本专利技术的再一方面提供一种式11,15
‑
同侧4b”的外消旋中间物，其中Y为Cl、Br或I，其用于制备贝前列素，且至少包含式4b
”‑
1、式4b
”‑
2、式4b
”‑
3和式4b
”‑
4的四种异构物：
[0031]11,15
‑
同侧4b"
[0032]具体实施方式
[0033]定义
[0034]当与术语「包含」结合用于申请专利范围和/或说明书中时，使用词语「一(a/an)」可意谓「一个(one)」，但其亦与「一或多个」、「至少一个」和「一个或超过一个」的含义相符。尽管本专利技术支持仅指替代方案和「和/或」的定义，但除非明确指示为仅指替代方案或除非替代方案相互排斥，否则在申请专利范围中使用术语「或」用于意谓「和/或」。在本申请案通篇中，术语「约」用于指示值，其包括装置、用以测定所述值的方法或研究个体当中存在的变化导致的固有误差变化。
[0035]如本说明书和申请专利范围中所使用，术语「包含(comprising)」(和包含的任何形式，诸如「包含(comprise/comprises)」)、「具有(having)」(和具有的任何形式，诸如「具有(have/has)」)、「包括(including)」(和包括的任何形式，诸如「包括(includes/include)」)或「含有(containing)」(和含有的任何形式，诸如「含有(contains/contain)」)为包括性或开放的，且并不排除其他未列出的要素或方法步骤。
[0036]除非另外规定，否则本文所用的术语「烷基」是指含有1至30个碳原子、优选1至20个碳原子且最佳1至12个碳原子的直链或分支链烃基，诸如甲基、乙基、异丙基、叔丁基和其类似基团；或具有3至20个碳原子且优选3至10个碳原子的环状饱和烃基，诸如环丙基、环戊基、环己基、基和其类似基团。
[0037]除非另外规定，否则本文所用的术语「炔基」是指含有2至30个碳原子，且优选3至20个碳原子和一或多个碳
‑
碳参键的直链或分支链烃基，诸如戊炔基、丙炔基和其类似基
团；或具有6至20个碳原子和一或多个碳...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种式1的外消旋或光学富集化合物，其中P为H或羟基保护基；和X为Cl、Br、I或
‑
CH2CH2CH2COOR1，其中R1为C1‑7烷基或C7‑
11
芳烷基。2.如权利要求1所述的化合物，其富含(R)
‑
对映异构体且具有至少95％对映异构体过量的光学纯度。3.如权利要求1所述的化合物，其富含(R)
‑
对映异构体且具有至少99％对映异构体过量的光学纯度。4.如权利要求1所述的化合物，其富含(R)
‑
对映异构体且具有至少99.9％对映异构体过量的光学纯度。5.一种制备富含(R)
‑
对映异构体且光学纯度为至少95％对映异构体过量(e.e.)的式(R)
‑
1”的化合物的方法，其中X为Cl、Br或I，所述方法包含以下步骤：(1)对式1”化合物进行对映体选择性(R)
‑
酯化：所述酯化用式D的酰基供体：其中R4和R5独立地为H或C1‑6烷基，和第一脂肪酶进行，以形成(S)
‑
醇与(R)
‑
酯的混合物；(2)视情况移除所述(S)
‑
醇；以及(3)使所述(R)
‑
酯去酰化。6.如权利要求5所述的方法，其中所述式D的酰基供体选自由以下组成的群：乙酸乙烯
酯、乙酸异丙烯酯、戊酸乙烯酯、戊酸异丙烯酯、丁酸乙烯酯、丁酸异丙烯酯和其混合物。7.如权利要求5所述的方法，其中所述第一脂肪酶衍生自无色杆菌属(Achromobacter sp.)、柱状念珠菌(Candida cylindracea)、产碱杆菌属(Alcaligenese sp.)、南极念珠菌(Candida antarcitica)、洋葱假单胞菌(Pseudomonas cepacia)、洋葱伯克霍尔德氏菌(Burkholderia cepacian)或施氏假单胞菌(Pseudomonas stutzri)，或其混合物。8.如权利要求5所述的方法，其中所述去酰化步骤包含化学水解反应。9.如权利要求5所述的方法，其中所述去酰化步骤包含使用第二脂肪酶进行酶裂解反应，所述第二脂肪酶衍生自无色杆菌属、产碱杆菌属、南极念珠菌、洋葱假单胞菌、施氏假单胞菌、假单胞菌属或其混合物。10.如权利要求5所述的方法，其中所述移除所述(S)
‑
醇的步骤包含藉由使所述(S)
‑
醇与式R4COOH的酰氧基供体在偶氮二羧酸二烷基酯和三芳基膦存在下反应，从而将所述(S)
‑
醇转化成对应的(R)
‑
酯，在所述式R4COOH中，R4如权利要求5中所定义。11.如权利要求10所述的方法，其中所述偶氮二羧酸二烷基酯选自由以下组成的群：偶氮二甲酸二乙酯、偶氮二甲酸二异丙酯、偶氮二甲酸二苯甲酯和其混合物。12.如权利要求10所述的方法，其中所述三芳基膦为三苯膦。13.一种用于制备式4化合物的方法，其中P为H、P1或P2；R2为H或C1‑4烷基；R3为C1‑7烷基、C2‑7炔基、芳基或芳氧基，其各自未经取代或经C1‑4烷基、卤素或三卤甲基取代；X为Cl、Br、I或
‑
CH2CH2CH2COOR1，其中R1为C1‑7烷基或C7‑
11
芳烷基；且P1和P2为羟基保护基，所述方法包含以下步骤：(1)使式1'化合物：其中P1和X如上文所定义，与衍生自式L1、式L2或式L3化合物的铜酸盐反应：其中Y为Cl、Br或I；P2、R2和R3如上文...

【专利技术属性】
技术研发人员：林俊佑，魏自缦，魏士益，
申请(专利权)人：佳和桂科技股份有限公司，
类型：发明
国别省市：