作为免疫抑制剂治疗免疫疾病的富含去羟野芝麻新苷衍生物的植物提取物制造技术

本发明专利技术描述了创新的分离的化合物以及从假马鞭属植物生产具有免疫抑制活性的化合物和提取物的方法。以这种方式，本申请还描述了创新性的组合物及其用于治疗免疫疾病的用途。本发明专利技术属于药学、医学和化学领域。

Plant extracts rich in new glycoside derivatives of sesamin as immunosuppressants in the treatment of immune diseases

The invention describes an innovative isolated compound and a method for producing a compound and an extract having immunosuppressive activity from a Verbena plant. In this way, the application also describes an innovative composition and its use for the treatment of immune diseases. The invention belongs to the field of pharmacy, medicine and chemistry.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为免疫抑制剂治疗免疫疾病的富含去羟野芝麻新苷衍生物的植物提取物专利
以下专利技术描述了具有免疫抑制活性的创新性分离的化合物和提取物，以及由来自假马鞭属(STACHYTARPHETA)植物的去羟野芝麻新苷(IPOLAMIIDE)和提取物制备化合物的方法。以这种方式，本申请还描述了创新性的组合物及其用于治疗免疫疾病的用途。本专利技术属于药学、医学和化学领域。
技术介绍
免疫系统疾病免疫疾病可以被认为是免疫系统的任何不平衡或不起作用。该系统主要负责通过识别和对抗有害抗原的抗体帮助身体抵御外部或未知的药剂。自身免疫疾病是免疫疾病的一个实例，其中生物开始产生针对其自身分子的抗体，不区分内源和外源药剂。在这种情况下，非常需要具有免疫抑制活性的药物来帮助患者缓解由这种类型的疾病引起的症状。除类风湿性关节炎和自身免疫性甲状腺炎外，自身免疫疾病各自罕见，但它们一起影响西方国家约5％的人口。他们的病因尚不完全清楚。在器官特异性和系统性自身免疫疾病中，观察到免疫系统区分什么是自我和非自我的能力丧失。这种称为自身耐受的能力通过中枢和外周机制维持在免疫活性B细胞和T细胞中。丧失自身耐受可能有内在或外在的原因。诸如细菌和病毒感染等环境因素，暴露于例如紫外线。杀虫剂和药物等物理和化学药剂是外在原因的例子。内在原因，即与个体本身的特征有关，通常与组织相容性分子的多态性，先天免疫的组分，如补体系统和TOLL样受体，获得性免疫的组分，如调节性淋巴细胞和细胞因子有关，此外，还与受遗传控制的激素因子外。自身免疫疾病中的治疗策略主要在于使用免疫抑制剂抑制免疫系统，免疫抑制剂作用于抑制免疫发展的早期阶段。该疗法不进行选择性免疫抑制，这导致多种抗体的发展。生物制剂可用于抑制细胞因子的作用，如抗细胞因子单克隆抗体或使用与细胞因子结合并阻断其对靶细胞的作用的可溶性受体。细胞因子还通过模拟原始细胞因子作用的类似重组蛋白用于生物治疗。抗细胞因子治疗的主要治疗靶标是促炎细胞因子白细胞介素-1(IL-1)、TNFα和IL-6，并且主要的细胞因子激动剂治疗使用I型干扰素(IFN)进行。在I型干扰素家族中，IFNα和IFNβ的重组蛋白用于临床实践，主要分别用于治疗病毒性肝炎(乙型和丙型肝炎病毒)和多发性硬化。对于后者，所提出的作用机制是INFβ对IFNγ的拮抗作用，IFNγ在多发性硬化的病理生理学中具有重要意义。IFNα还用于治疗病和Churg-Strauss综合征的粘膜皮肤、眼部和神经系统表现。方妥珠单抗(Fontolizumab)是一种人源化抗IFNγ剂，已在树突状细胞异常患者中进行评估，效果良好。与常规疗法相比，单克隆抗体在治疗自身免疫疾病方面具有优势，因为它们是靶向疗法，具有特异性和高选择性。然而，当用常规疗法控制自身免疫疾病没有效果时，它们被用作二线治疗。除了功效受限之外，单克隆抗体还具有与成本和可及性相关的若干限制。一些自身免疫性疾病仍然缺乏有效的患者具有良好的耐受性的治疗方法。几个世纪以来，天然产物已用于治疗不同的疾病。最近，在开发具有免疫抑制作用的草药产品的新研究方面已经做出了重大努力。例如，在美国进行的几项临床试验已经显示出雷公藤属(T.wilfordii)的提取物对类风湿性关节炎患者的显著益处。虽然有几种物种及其活性成分具有描述的作用机制，但在免疫学疾病的体外和体内研究以及未来的临床试验方面仍有广阔的研究领域。这些天然产物应配制为合适的药物组合物，以确保治疗自身免疫疾病的有效性。到目前为止，没有有效治疗药物的自身免疫疾病，更不用说从天然提取物获得的药物选择，可以通过白癜风来举例说明。白癜风通常与功能性黑素细胞的丧失有关，并且被认为是人类中最常见的获得性色素沉着症，影响至少0.5％的世界人口。其特征在于白色斑块的发展，其由表皮黑素细胞的丧失引起，其可通过对黑素细胞的特异性细胞毒性免疫应答和对其粘附系统的损害而导致细胞破坏。多种机制与白癜风有关，例如遗传易感性、环境激活、代谢异常和免疫和炎症反应的变化。另外，已知诸如暴露于紫外线辐射和氧化应激之类的条件会加剧这种病况。由于缺乏关于所述疾病的初始发作的特定知识，一些研究试图阐明该发病机理所牵涉的生物学途径。其中大多数表明与此类疾病相关的复杂性和挑战，很难找到有效的治疗方法。我们不能忘记，大多数免疫性疾病具有重要的社会影响，导致患者的高度心理压力。迄今为止，没有能够治愈白癜风的干预措施。以这种方式，显然需要鉴定能够以长期作用促进免疫抑制活性的新化合物。因此，本专利技术通过新化合物解决了免疫疾病治疗中的这一需求，所述新化合物在分离时显示出免疫抑制活性，并且包含以独特和创造性方式获得的活性化合物组的活性提取物。鉴于白癜风的复杂性和缺乏科学知识，迄今为止认为，完整形式的去羟野芝麻新苷的结构可能与免疫抑制活性有关，与白癜风患者的治疗有关。然而，在本专利技术中，我们证明该活性源自去羟野芝麻新苷的特定衍生物和包含这些化合物的提取物，优选通过本文所述的独特和创造性的制备方法获得。实验证实，化合物和提取物两者都具有免疫抑制活性。本文通过阻断CD8+T细胞的活化和IFN-γ分泌的减少来证明该活性。鉴于最近与患者皮肤中这些成分的定量相关的临床发现，该机制已被证明对白癜风有希望。具体而言，高浓度的CD8+T细胞和IFN-γ与黑素细胞的凋亡有关，因此，这些调节是有希望的作用机制。从研究文献中可以推断出，没有发现预期或暗示本专利技术的教导的文献，因此相对于现有技术，本文提出的技术方案具有新颖性和创造性。专利技术概述本专利技术描述了衍生自去羟野芝麻新苷的创新化合物，其具有免疫抑制活性。因此，它们可用于治疗免疫疾病。另外，本专利技术描述了富含所述衍生自去羟野芝麻新苷的化合物的植物提取物，其通过独特的生产方法获得，也具有免疫抑制活性。因此，本专利技术的目的是包含下列通式的化合物的去羟野芝麻新苷衍生物：其中R对应于H,OH,OGlyc(糖苷)；R1,R1’,R1”对应于H,OH；R2对应于H,COOH,COOCH3,CH3,CHO；R3对应于H,OH,CH3；R4,R4’对应于H,OH,CH2OH,CH3；R5,R5’对应于H,CH3,COOCH3,CHO,CH2OH；R6对应于CHO,COOH,COOCH3；R7对应于H,CH3；R8,R8’,R8”对应于CHO,CH3,CH2OH,COOH，并且虚线键表示碳之间的单(C-C)或双(C＝C)键(每个结构最多两个双键)。在一个优选的实施方案中，至少一种优选的本专利技术化合物可选自包含以下结构的组：在该优选实施方案中，通式(I)化合物包含式(IV)、(V)、(VIII)和(IX)化合物，通式(II)化合物包含式(VII)、(X)和(XI)化合物和通式(III)的化合物包含式(VI)的化合物。本专利技术的另一个目的是治疗免疫疾病的方法，包括给患者施用足量的通式(I)、(II)和/或(III)化合物以提供免疫抑制效果。在优选的实施方案中，所述治疗方法用于治疗白癜风。因此，我们还可以考虑在用于本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.包含下述通式的化合物:/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170217 BR BR10201700331801.包含下述通式的化合物:



其中R对应于H,OH,OGlyc(糖苷)；R1,R1’,R1”对应于H,OH；R2对应于H,COOH,COOCH3,CH3,CHO；R3对应于H,OH,CH3；R4,R4’对应于H,OH,CH2OH,CH3；R5,R5’对应于H,CH3,COOCH3,CHO,CH2OH；R6对应于CHO,COOH,COOCH3；R7对应于H,CH3；R8,R8’,R8”对应于CHO,CH3,CH2OH,COOH，并且虚线键表示碳之间的单(C-C)或双(C＝C)键(每个结构最多两个双键)。


2.根据权利要求1的化合物，具有免疫抑制活性。


3.免疫病症的治疗方法，包括给患者施用足够量的通式(I)、(II)和/或(III)化合物以提供免疫抑制作用的步骤。


4.根据权利要求3的治疗方法，用于治疗患有白癜风的患者。


5.包含衍生自去羟野芝麻新苷的化合物的药物组合物，其用于治疗免疫病症，其中所述化合物包含至少一种选自下组的化合物，该组包括：
a)
b)和/或
c)
其中R对应于H,OH,OGlyc(糖苷)；R1,R1’,R1”对应于H,OH；R2对应于H,COOH,COOCH3,CH3,CHO；R3对应于H,OH,CH3；R4,R4’对应于H,OH,CH2OH,CH3；R5,R5’对应于H,CH3,COOCH3,CHO,CH2OH；R6对应于CHO,COOH,COOCH3；R7对应于H,CH3；R8,R8’,R8”对应于CHO,CH3,CH2OH,COOH，并且虚线键表示碳之间的单(C-C)或双(C＝C)键(每个结构最多两个双键)；和
d)药学上可接受的载体。


6.根据权利要求5的药物组合物，还包含去羟野芝麻新苷化合物。


7.根据权利要求5的药物组合物，包含至少一种下列化合物：





8.根据权利要求5的药物组合物，还包含至少一种下列化合物：





9.制备活性化合物的方法，包括使至少一种去羟野芝麻新苷化合物在高温下在合适的溶剂中进行加热步骤足够的时间以获得式(I)、(II)和/或(III)的去羟野芝麻新苷衍生物的步骤。


10.根据权利要求9的生产方法，其中活性化合物包含免疫抑制活性。


11.根据权利要求9的制备方法，其中溶剂是水。


12.根据权利要求9的制备方法，其允许获得高浓度的式(I)、(II)和/或(III)化合物。


13.根据权利要求9的制备方法，其中高浓度包含混合物中约0.5％至约45％的式(I)、(II)和/或(III)化合物。


14.根据权利要求9的制备方法，其中高温包括高于35℃的温度。


15.根据权利要求15的生产方法，其中高温包括35℃至165℃的温度。


16.根据权利要求9的生产方法，...

【专利技术属性】
技术研发人员：C·R·W·吉马雷斯，C·E·维托尔，L·R·佩萨，R·D·雷斯，A·马斯卡雷罗，F·H·D·S·伽马，
申请(专利权)人：疼痛制药实验室股份有限公司，
类型：发明
国别省市：巴西;BR