卡巴拉汀盐处理方法及透皮给药贴剂技术

本发明专利技术具体涉及卡巴拉汀盐的处理方法及透皮给药贴剂，本发明专利技术的卡巴拉汀盐的处理方法，由卡巴拉汀盐与碱性物质反应处理，所述卡巴拉汀盐的摩尔分数与所述碱性物质中具有碱性的基团的摩尔分数的比为1:1.5～1:10，采用本发明专利技术处理的卡巴拉汀盐作为贴剂使用，可以保证卡巴拉汀透过率的同时，稳定维持较长的透过持续时间，提高了其利用率。

Treatment of carbalatine salt and transdermal patch

【技术实现步骤摘要】
卡巴拉汀盐处理方法及透皮给药贴剂本申请是原申请的申请日2017-03-01，申请号为CN201710116228.0，专利技术名称为“卡巴拉汀盐处理方法及透皮给药贴剂”的中国专利申请的分案申请。
本专利技术属于卡巴拉汀透皮传输领域，具体涉及卡巴拉汀盐处理方法及透皮给药贴剂。
技术介绍
阿尔茨海默病(Alzheimer’sDisease)是一种中枢神经系统进行性退行性疾病，多发生于60岁以上的老年人。其临床表现首先是近期记忆功能障碍，随后产生持续性智能减退、判断推理能力丧失、失语、运动障碍等。主要病理特征是大脑萎缩，脑组织内老年斑及脑血管沉淀物形成、神经原纤维缠结。卡巴拉汀，化学名为(s)-N-乙基-N-甲基-3-[1-(二甲氨基)乙基]-氨基甲酸苯脂，是用于阿滋海默氏病的重要治疗药物。目前，卡巴拉汀的给药方式主要包括口服液、胶囊和贴剂。口服给药价格昂贵，存在较大的肝首过效应和肠胃道的不良反应。贴剂可以避免肝首过效应和肠胃道的不良反应，越来越多对卡巴拉汀贴剂的研究和开发，具体例如有如下的中国专利申请，CN1994290A公开了一种卡巴拉汀透皮贴剂，CN104114167A公开了一种对增粘剂改进减少皮肤刺激的卡巴拉汀透皮贴剂，CN104602687A公开了一种包含丙烯酸类粘合剂的粘合层以提高卡巴拉汀透皮利用率，CN106256348A公开了一种对卡巴拉汀透皮贴剂压敏层改进的技术方案，等等，但所有的研究使用的卡巴拉汀其成分都为未经处理的卡巴拉汀碱及其盐，作为透皮贴剂中使用时，常用的卡巴拉汀盐透过效率差，而卡巴拉汀游离碱易透过但持续时间短，所以作为贴剂使用时，不能制成长时间稳定给药的贴剂。
技术实现思路
本专利技术的目的是，为解决上述所述利用卡巴拉汀作为贴剂使用时，无法兼顾透过效率与稳定持续时间的问题，从而提高贴剂卡巴拉汀的利用效率提供如下的技术方案：一种卡巴拉汀盐的处理方法，其中，所述方法包括将卡巴拉汀盐与碱性物质进行混合反应处理。优选的，所述卡巴拉汀盐的摩尔分数与所述碱性物质中具有碱性的基团的摩尔分数的比为1:0.1～1:10。优选的，所述卡巴拉汀盐的摩尔分数与所述碱性物质中具有碱性的基团的摩尔分数的比为1:0.5～1:5。优选的，所述卡巴拉汀盐的摩尔分数与所述碱性物质中具有碱性的基团的摩尔分数的比为1:0.75～1:3。优选的，所述的碱性物质选自于有机碱性物质或无机碱性物质中的一种或多种。优选的，所述的无机碱性物质为碱金属氢氧化物、碱金属盐、碱土金属氢氧化物、碱土金属盐或氢氧化铵。优选的，所述的无机碱性物质为氢氧化钠、氢氧化铵、氢氧化钾、或氢氧化钙。优选的，所述的有机碱性物质为小分子有机胺或高分子有机胺。优选的，所述小分子有机胺为三乙醇胺。优选的，所述高分子有机胺为聚乙烯亚胺。优选的，所述卡巴拉汀盐为卡巴拉汀酒石酸盐。优选的，所述处理过程中加入适当的水。一种透皮给药贴剂，所述药物层包含卡巴拉汀盐，所述卡巴拉汀盐经过上述的处理方法进行处理。所述贴剂中，卡巴拉汀经皮稳定传输时间在48小时及以上。所述贴剂中，卡巴拉汀经皮稳定传输时间在72小时及以上。优选的，所述药物层中还包含压敏胶、增粘剂、矿物油、兼具亲水和亲油的两亲性高分子、或抗氧化物中的一种或多种。优选的，所述压敏胶选自于为聚异丁烯压敏胶、聚异戊二烯压敏胶、聚甲基硅氧烷压敏胶、苯乙烯–丁二烯–苯乙烯共聚物压敏胶中的一种或多种。优选的，所述增粘剂选自于烃树脂或低分子量的聚异戊二烯。优选的，所述兼具亲水和亲油的两亲性高分子选自于交联聚乙烯吡咯烷酮、聚环氧乙烷-聚环氧丙烷共聚物或聚丙烯酸中的一种或多种。优选的，所述抗氧化物选自于二氧化碳吸附的二氧化硅、交联聚乙烯吡咯烷酮、没食子酸丙酯、愈创树脂、半胱氨酸、生育醇或抗坏血酸中的一种或多种。优选的，所述贴剂还包括背面保护层和释放衬垫，其中，药物层位于背面保护层和释放衬垫之间。优选的，所述药物层与释放衬垫之间还设有卡巴拉汀控释层。优选的，所述卡巴拉汀控释层组成为：压敏胶，其重量为药物层压敏胶的65％～100％；增粘剂,其重量为药物层增粘剂的0～20％；兼具亲水和亲油的两亲性高分子，其重量为药物层兼具亲水和亲油的两亲性高分子的0～10％。与现有技术相比，本专利技术通过对卡巴拉汀盐，利用碱进行反应处理，然后作为贴剂使用，从而可以保证卡巴拉汀透过率的同时，稳定维持较长的透过持续时间，提高了其利用率。具体实施方式通过
技术介绍
的描述可以知道，目前作为透皮贴剂使用的卡巴拉汀都为非经处理的卡巴拉汀游离碱或其盐，然而，作为透皮贴剂中使用时，未经处理的卡巴拉汀盐透过效率差，卡巴拉汀碱透过率高但持续时间短，所以有必要寻求一种能兼顾卡巴拉汀透过效率与持续时间，从而提高透皮贴剂中卡巴拉汀的利用效率的方法。本专利技术的专利技术人通过研究，利用碱性物质对卡巴拉汀盐进行反应处理，利用该处理后的卡巴拉汀盐作为贴剂可以兼顾卡巴拉汀对皮肤的透过效率与稳定透过的持续时间。推断其主要原因在于，卡巴拉汀游离碱具有两个带正电的胺基基团，通过皮肤后容易与皮肤上带负电的蛋白质结合架桥从而导致后续的卡巴拉汀无法进入，所以对于卡巴拉汀游离碱，易透过但持续时间短，而卡巴拉汀盐由于为盐的形式存在，亲油性差，难以透过皮肤，所以透过效率低，当利用碱与卡巴拉汀盐反应后，由于卡巴拉汀盐两个胺基的碱化能力存在差别，从而使其中一个胺基碱化，另外一个以盐的形式存在，从而在作为贴剂使用时可以同时兼顾卡巴拉汀的透过效率与持续时间。因此，本专利技术提供一种卡巴拉汀盐的处理方法，其中，所述方法包括将卡巴拉汀盐与碱性物质进行混合反应处理。本专利技术中，所述碱性物质的添加量过多有可能会造成卡巴拉汀完全碱化游离，过少又可能会达不到部分碱化的效果，所述卡巴拉汀盐的摩尔分数与所述碱性物质中具有碱性的基团的摩尔分数的比优选为1:0.1～1:10，进一步优选为1:0.5～1:5，更优选为1:0.75～1:3，具体比如可以是1:0.1，1:0.2，1:0.3，1:0.4，1:0.5，1:0.6，1:0.7，1:0.8，1:0.9，1:1，1:1.5，1:1.6，1:1.7，1:1.8，1:1.9,1:2，1:2.5，1:3，1:3.5，1:4，1:4.5，1:5，1:6，1:7,1:8,1:9,或1:10等等。本专利技术中，所述的具有碱性的基团是指氢氧根离子基团或所述碱性物质中可在水中电离产生氢氧根离子从而使其具有碱性的无机基团或有机基团。具体的添加量可以根据实际情况进行调节，比如可以根据碱性强弱，反应强弱，进行相应的添加量调节，以便所述处理后的卡巴拉汀盐能获得较好的透过效率与稳定的持续时间。本专利技术中，所述的碱性物质选自于有机碱性物质或无机碱性物质中的一种或多种。对于所述无机碱性物质，可优选地使用碱金属氢氧化物、碱金属盐、碱土金属氢氧化物、碱土金属盐或氢氧化铵。这些无机碱性物质的特本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种卡巴拉汀盐的处理方法，其特征在于，所述方法包括将卡巴拉汀盐与碱性物质进行混合反应处理，所述卡巴拉汀盐的摩尔分数与所述碱性物质中具有碱性的基团的摩尔分数的比为1:1.5～1:10。/n

【技术特征摘要】
1.一种卡巴拉汀盐的处理方法，其特征在于，所述方法包括将卡巴拉汀盐与碱性物质进行混合反应处理，所述卡巴拉汀盐的摩尔分数与所述碱性物质中具有碱性的基团的摩尔分数的比为1:1.5～1:10。


2.根据权利要求1所述的处理方法，其特征在于，所述碱性物质为小分子有机胺或高分子有机胺。


3.根据权利要求2所述的处理方法，其特征在于，所述小分子有机胺为伯胺化合物、仲胺化合物、叔胺化合物、吡啶及其衍生物、咪唑及其衍生物、或嘧啶及其衍生物等含氮杂原子的杂环化合物。


4.根据权利要求2述的处理方法，其特征在于，所述高分子有机胺为聚乙烯亚胺、聚烯丙胺、聚乙烯聚胺或乙氧基化的聚乙烯亚胺。


5.根据权利要求1所述的处理方法，其特征在于，所述卡巴拉汀盐为卡巴拉汀酒石酸盐。


6.根据权利要求1所述的处理方法，其特征在于，所述处理过程中加入适当的水。


7.根据权利要求1所述的处理方法，其特征在于，根据碱性物质碱性强弱，进行相应的添加量调节，以便所述处理后的卡巴拉汀盐能获得较好的透过效率与稳定的持续时间。


8.一种透皮给药贴剂，所述透皮给药贴剂包含药物层，其特征在于，所述药物层包含卡巴拉汀盐，所述卡巴拉汀盐经过权利要求1-7中任意一项所述的处理方法进行处理。


9.根据权利要求8所述的透皮给药贴剂，其特征在于，所述贴剂中，卡巴拉汀经皮稳定传输时间在48小时及以上。


10.根据权利要求9所述的透皮给药贴剂，其特征在于，所述贴剂中，卡巴拉汀经皮稳定传输时间在72小时及以上。
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【专利技术属性】
技术研发人员：许宗民，杨保新，
申请(专利权)人：巴斯特医药科技常州有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32