【技术实现步骤摘要】
4-乙炔基-四氢吡喃或4-乙炔基哌啶的合成方法
本专利技术涉及有机合成
，尤其涉及医药中间体4-乙炔基-四氢吡喃或4-乙炔基哌啶的合成方法。
技术介绍
4-乙炔基-四氢吡喃和4-乙炔基哌啶是重要的医药中间体，可以用于抗肿瘤药物合成(CN1576275A)，是合成erbB2受体选择性抑制剂(而不是erbB1受体抑制剂)的中间体，erbB2受体选择性抑制剂是一类重要的抗肿瘤药物的候选化合物(WO2003049740A1)；这些医药中间体还用于合成PI3激酶激动剂和拮抗剂。PI3激酶激动剂和拮抗剂也是一类重要的抗肿瘤药物的候选化合物(WO2015051244A1)；另外，CSF-1R(ColonyStimulatingFactor-1Receptor)是一类重要的受体蛋白酪氨酸激酶(RTK)，研究表明CSF-1R的抑制剂是重要的抗肿瘤药物，4-乙炔基哌啶是合成这类抑制剂的主要中间体(WO2018081276A1)；还有最近报道的BET溴结构域蛋白(BETbromodomainproteins)也是控制肿瘤的重要靶点，4-乙炔...
【技术保护点】
1.4-乙炔基-四氢吡喃或4-乙炔基哌啶的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：/n(1)将式(Ⅰ)所示的化合物的羰基与磷叶立德盐在强碱作用下经Wittig反应生成式(Ⅱ)所示的化合物；反应温度为0～50℃；/n(2)将式(II)所示的化合物水解生成式(Ⅲ)所示的化合物；反应温度为20～60℃；/n(3)将式(Ⅲ)所示的化合物经Corey-Fuchs反应得到式(Ⅳ)所示的化合物；反应温度为-20～40℃；/n(4)将式(Ⅳ)所示的化合物与强碱反应，然后与硅试剂作用生成式(Ⅴ)所示的化合物；反应温度为-70～20℃；/n所述式(I)～式(V)如下所示：/n
【技术特征摘要】
1.4-乙炔基-四氢吡喃或4-乙炔基哌啶的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将式(Ⅰ)所示的化合物的羰基与磷叶立德盐在强碱作用下经Wittig反应生成式(Ⅱ)所示的化合物；反应温度为0～50℃；
(2)将式(II)所示的化合物水解生成式(Ⅲ)所示的化合物；反应温度为20～60℃；
(3)将式(Ⅲ)所示的化合物经Corey-Fuchs反应得到式(Ⅳ)所示的化合物；反应温度为-20～40℃；
(4)将式(Ⅳ)所示的化合物与强碱反应，然后与硅试剂作用生成式(Ⅴ)所示的化合物；反应温度为-70～20℃；
所述式(I)～式(V)如下所示：
其中，Y＝O或NP，P＝R1或烷氧羰基
R1和R2是1-8碳烷烃基或-CH2Ar，Ar是芳香环；
当Y＝O，式(Ⅴ)所示的化合物为4-乙炔基-四氢吡喃；
当Y＝NP，式(Ⅴ)所示的化合物为4-乙炔基哌啶。
2.根据权利要求1所述的4-乙炔基-四氢吡喃或4-乙炔基哌啶的合成方法，其特征在于，步骤(1)中，所述磷叶立德盐的通式为Ph3PCH2OR3X，X＝I，Br或Cl；R3为1-4碳的烷基；所述强碱为R4OM或NaH或KH或CaH2或n-BuLi，R4＝1-6的烷烃基；M＝Li，Na或K；反应介质为非质子溶剂。
3.根据权利要求1所述的4-乙炔基-四氢吡喃或4-乙炔基哌啶的合成方法，其特征在于，步骤(2)中，水解在酸性条件下进行；所用酸选自甲酸，乙酸，草酸，三氟乙酸，稀盐酸，稀硫酸和稀磷酸中的一种或几种混合。
4.根据权利要求1所述的4-乙炔基-四氢吡喃或4-乙炔基哌啶的合成方法，其特征在于，步骤(3)中，Corey-Fuchs反应采用三苯基膦与四溴化碳反应。
5.根据权利要求1所述的4-乙炔基-四氢吡喃或4-乙炔基哌啶的合成方法，其特征在于，步骤(4)中，所述强碱为n-BuLi；所述硅试剂为R′3SiCl，R′＝1-4碳的烷烃基反应介质为非质子溶剂。
6.根据权利要求1所述的4-乙炔基-四氢吡喃或4-乙炔基哌啶的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
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【专利技术属性】
技术研发人员：杨杰，方卫国，施国强，
申请(专利权)人：杭州澳赛诺生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江;33
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