一种N-(4-氨基苯甲酰)-L-谷氨酸的制备方法技术

本发明专利技术涉及N‑(4‑氨基苯甲酰)‑L‑谷氨酸技术领域，且公开了一种N‑(4‑氨基苯甲酰)‑L‑谷氨酸的制备方法，包括以下步骤：准备配置材料及试剂，选取味精(谷氨酸钠＞99％)、尿素、盐酸、甲醇、磷酸、溴化钾、氧化锌、EDTA、乙酸、乙酸钠、六次甲基四胺、二甲酚橙、色谱级甲醇、蒸馏水、超纯水和NCG标品。该N‑(4‑氨基苯甲酰)‑L‑谷氨酸的制备方法，通过原料配比、溶剂水用量、微波功率、反应时间四个反应因素相分析获得的最佳的微波合成NCG的条件是N

A preparation method of N - (4-aminobenzoyl) - L-glutamic acid

【技术实现步骤摘要】
一种N-(4-氨基苯甲酰)-L-谷氨酸的制备方法
本专利技术涉及N-(4-氨基苯甲酰)-L-谷氨酸
，具体为一种N-(4-氨基苯甲酰)-L-谷氨酸的制备方法。
技术介绍
N-(4-氨基苯甲酰)-L-谷氨酸为一种医药中间体，所谓医药中间体，实际上是一些用于药品合成工艺过程中的一些化工原料或化工产品，这种化工产品，不需要药品的生产许可证，在普通的化工厂即可生产，只要达到一些的级别，即可用于药品的合成，我国每年约需与化工配套的原料和中间体2000多种，需求量达250万吨以上，经过30多年的发展，我国医药生产所需的化工原料和中间体基本能够配套，只有少部分需要进口，而且由于我国资源比较丰富，原材料价格较低，有许多中间体实现了大量出口。N-(4-氨基苯甲酰)-L-谷氨酸主要用于甲氨喋呤、叶酸的生产和生化研究，甲氨蝶呤，为抗叶酸类抗肿瘤药，该品为橙黄色结晶性粉末，主要通过对二氢叶酸还原酶的抑制而达到阻碍肿瘤细胞的合成，而抑制肿瘤细胞的生长与繁殖，主要适用绒毛膜上皮癌、恶性葡萄胎和各类急性白血病，在水、乙醇、氯仿和乙醚中几乎不溶，在稀碱溶液中易溶，在稀盐酸中溶解，然而一般的N-(4-氨基苯甲酰)-L-谷氨酸在生产的过程中该中间体的制造成本过高，使得最终产品难以满足市场竞争的需求，而且收率和产品质量难以达到要求，工艺复杂，成本过高，故而提出一种N-(4-氨基苯甲酰)-L-谷氨酸的制备方法来解决上述问题。
技术实现思路
(一)解决的技术问题针对现有技术的不足，本专利技术提供了一种N-(4-氨基苯甲酰)-L-谷氨酸的制备方法，具备操作简单，收率高，成本较等优点，解决了一般的N-(4-氨基苯甲酰)-L-谷氨酸在生产的过程中该中间体的制造成本过高，使得最终产品难以满足市场竞争的需求，而且收率和产品质量难以达到要求，工艺复杂，成本过高的问题。(二)技术方案为实现上述操作简单，收率高，成本较等目的，本专利技术提供如下技术方案：一种N-(4-氨基苯甲酰)-L-谷氨酸的制备方法，包括以下步骤：1)准备配置材料及试剂，选取味精(谷氨酸钠＞99％)、尿素、盐酸、甲醇、磷酸、溴化钾、氧化锌、EDTA、乙酸、乙酸钠、六次甲基四胺、二甲酚橙、色谱级甲醇、蒸馏水、超纯水和NCG标品；2)选取配置工具和仪器，选取微波炉、紫外可见双光束分光光度计、HPLC、高效液相色谱-质谱仪、电热套、循环水真空泵、真空干燥箱、光谱仪、超低温冰箱、粉碎机、电子天平、PH计、大功率电动搅拌器和超纯水系统；3)按比例称取味精与尿素后置于500ml的三口瓶中，再加适量水，装上电力搅拌器和充氮装置，氮气保护下加热升温溶解，待其完全溶解后，缓缓升温至所需温度，反映计时，反应结束后冷却至室温，再将反应混合物转移至烧杯中，加盐酸调PH到3-4，再加入甲醇折晶，经过静置冷却之后析出晶体进行抽滤和干燥，得到粗产品；4)对微波功率、水用量、原料配比以及反应时间进行单因素实验，然后选取较好的水平进行正交实验，以获得合成的最佳条件，正交实验的因素水平见表2.1；5)然后对N-氨基苯甲酰-L-谷氨酸的含量进行检测，准备色谱分析条件，色谱柱为KromasilC18(250×4.6mm，5μm)，检测波长为220mm，进样量为20μL，流动相为PH2.90的甲醇水(V甲醇：V水＝5:95)，流速为0.6ml/min，检测器为光电二极管阵列检测器，柱温为室温；6)精密称取NCG标品0.1g，用超纯水溶解，定容到50ml的容量瓶中，得到浓度为2mg/ml的标准溶液，分别稀释至0.25、0.5、1.0、1.5、2.0mg/ml，过0.45μm的水系滤膜，进样20μL上HPLC测定，以样品浓度为横坐标，峰面积为纵坐标绘制标准曲线；7)精密称取一定量的NCG合成样品，定容至10ml，过0.45μm的水系滤膜，进样20μL上HPLC测定，再根据标准曲线计算其含量。优选的，所述步骤4)中的表2.1内容如下。优选的，所述步骤3)中的加热温度为120℃。(三)有益效果与现有技术相比，本专利技术提供了一种N-(4-氨基苯甲酰)-L-谷氨酸的制备方法，具备以下有益效果：该N-(4-氨基苯甲酰)-L-谷氨酸的制备方法，通过原料配比、溶剂水用量、微波功率、反应时间四个反应因素相分析，微波功率对NCG得率影响最大，而原料配比的影响相对要小，四个反应因素对NCG得率的影响由大到小依次为微波功率＞溶剂水用量＞反应时间＞原料配比，根据极差分析获得的最佳的微波合成NCG的条件是N味精：N尿素为1:2，水用量为0.3ml/mmol，微波功率为700W，反应时间为14min，在该反应条件下NCG的得率达到54.3％，根据方差分析和直观分析图可知，在各因素中微波功率对反应得率的影响效果显著，其他三个因素不显著，达到了操作简单，收率高和成本较低的目的。具体实施方式下面将结合本专利技术的实施例，对本专利技术实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本专利技术一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本专利技术中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本专利技术保护的范围。实施例一：一种N-(4-氨基苯甲酰)-L-谷氨酸的制备方法，包括以下步骤：1)按比例称取味精与尿素后置于500ml的三口瓶中，再加适量水，装上电力搅拌器和充氮装置，氮气保护下加热升温溶解，待其完全溶解后，缓缓升温至所需温度，反映计时，反应结束后冷却至室温，再将反应混合物转移至烧杯中，加盐酸调PH到3-4，再加入甲醇折晶，经过静置冷却之后析出晶体进行抽滤和干燥，得到粗产品；2)设定微波功率为175W合成NCG，其他条件分别是N味精：N尿素为1:1.5，水用量为0.3ml/mmol(以味精计)，时间15min，产物收率为13.4％；3)按比例称取味精与尿素后置于500ml的三口瓶中，再加适量水，装上电力搅拌器和充氮装置，氮气保护下加热升温溶解，待其完全溶解后，缓缓升温至所需温度，反映计时，反应结束后冷却至室温，再将反应混合物转移至烧杯中，加盐酸调PH到3-4，再加入甲醇折晶，经过静置冷却之后析出晶体进行抽滤和干燥，得到粗产品；4)设定微波功率为345W合成NCG，其他条件分别是N味精：N尿素为1:1.5，水用量为0.3ml/mmol(以味精计)，时间15min，产物收率为18.1％；5)按比例称取味精与尿素后置于500ml的三口瓶中，再加适量水，装上电力搅拌器和充氮装置，氮气保护下加热升温溶解，待其完全溶解后，缓缓升温至所需温度，反映计时，反应结束后冷却至室温，再将反应混合物转移至烧杯中，加盐酸调PH到3-4，再加入甲醇折晶，经过静置冷却之后析出晶体进行抽滤和干燥，得到粗产品；6)设定微波功率为520W合成NCG，其他条件分别是N味精：N尿素为1:1.5，水用量为0.3ml/mmol(以味精计)，时间15min，产物收率为30.2％；7)按比例本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种N-(4-氨基苯甲酰)-L-谷氨酸的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：/n1)准备配置材料及试剂，选取味精(谷氨酸钠＞99％)、尿素、盐酸、甲醇、磷酸、溴化钾、氧化锌、EDTA、乙酸、乙酸钠、六次甲基四胺、二甲酚橙、色谱级甲醇、蒸馏水、超纯水和NCG标品；/n2)选取配置工具和仪器，选取微波炉、紫外可见双光束分光光度计、HPLC、高效液相色谱-质谱仪、电热套、循环水真空泵、真空干燥箱、光谱仪、超低温冰箱、粉碎机、电子天平、PH计、大功率电动搅拌器和超纯水系统；/n3)按比例称取味精与尿素后置于500ml的三口瓶中，再加适量水，装上电力搅拌器和充氮装置，氮气保护下加热升温溶解，待其完全溶解后，缓缓升温至所需温度，反映计时，反应结束后冷却至室温，再将反应混合物转移至烧杯中，加盐酸调PH到3-4，再加入甲醇折晶，经过静置冷却之后析出晶体进行抽滤和干燥，得到粗产品；/n4)对微波功率、水用量、原料配比以及反应时间进行单因素实验，然后选取较好的水平进行正交实验，以获得合成的最佳条件，正交实验的因素水平表见表2.1；/n5)然后对N-氨基苯甲酰-L-谷氨酸的含量进行检测，准备色谱分析条件，色谱柱为KromasilC18(250×4.6mm，5μm)，检测波长为220mm，进样量为20μL，流动相为PH2.90的甲醇水(V甲醇：V水＝5:95)，流速为0.6ml/min，检测器为光电二极管阵列检测器，柱温为室温；/n6)精密称取NCG标品0.1g，用超纯水溶解，定容到50ml的容量瓶中，得到浓度为2mg/ml的标准溶液，分别稀释至0.25、0.5、1.0、1.5、2.0mg/ml，过0.45μm的水系滤膜，进样20μL上HPLC测定，以样品浓度为横坐标，峰面积为纵坐标绘制标准曲线；/n7)精密称取一定量的NCG合成样品，定容至10ml，过0.45μm的水系滤膜，进样20μL上HPLC测定，再根据标准曲线计算其含量。/n...

【技术特征摘要】
1.一种N-(4-氨基苯甲酰)-L-谷氨酸的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
1)准备配置材料及试剂，选取味精(谷氨酸钠＞99％)、尿素、盐酸、甲醇、磷酸、溴化钾、氧化锌、EDTA、乙酸、乙酸钠、六次甲基四胺、二甲酚橙、色谱级甲醇、蒸馏水、超纯水和NCG标品；
2)选取配置工具和仪器，选取微波炉、紫外可见双光束分光光度计、HPLC、高效液相色谱-质谱仪、电热套、循环水真空泵、真空干燥箱、光谱仪、超低温冰箱、粉碎机、电子天平、PH计、大功率电动搅拌器和超纯水系统；
3)按比例称取味精与尿素后置于500ml的三口瓶中，再加适量水，装上电力搅拌器和充氮装置，氮气保护下加热升温溶解，待其完全溶解后，缓缓升温至所需温度，反映计时，反应结束后冷却至室温，再将反应混合物转移至烧杯中，加盐酸调PH到3-4，再加入甲醇折晶，经过静置冷却之后析出晶体进行抽滤和干燥，得到粗产品；
4)对微波功率、水用量、原料配比以及反应时间进行单因素实验，然后选取较好的水平进行正交实验，以获得合成的最佳条件，正交实验的因素水平表见表2.1；
5)然后对N-氨基苯甲酰-L-谷氨酸的...

【专利技术属性】
技术研发人员：蒋信义，刘汝章，徐军，张敏华，
申请(专利权)人：南通雅本化学有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32