雌激素受体蛋白水解调节剂及相关使用方法技术

本公开涉及双官能化合物，其可用作雌激素受体(靶蛋白)的调节剂。具体地讲，本公开涉及双官能化合物，所述双官能化合物在一端上含有与相应E3泛素连接酶结合的人小脑蛋白、希佩尔‑林道连接酶结合部分、凋亡抑制蛋白或小鼠双微体同源物2配体，并且在另一端上含有结合所述靶蛋白的部分，使得所述靶蛋白被置于所述泛素连接酶附近，以实现靶蛋白的降解(和抑制)。本公开展现出与靶蛋白的降解/抑制相关的广泛范围的药理学活性。使用本公开的化合物和组合物治疗或预防由靶蛋白的聚集或积累导致的疾病或病症。

Estrogen receptor protein hydrolytic regulator and its application

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】雌激素受体蛋白水解调节剂及相关使用方法相关申请的交叉引用本申请要求2017年1月26日提交的美国临时专利申请号62/450,740和2017年11月16日提交的美国临时专利申请号62/587,378的优先权，这两篇临时专利申请均以全文并入本文。以引用方式并入于2016年8月5日提交的美国专利申请序列号15/230,354；以及于2016年7月11日提交的美国专利申请15/206,497；以及于2016年7月13日提交的美国专利申请15/209,648；以及于2017年10月11日提交的美国专利申请序列号15/730,728；以及于2015年4月14日提交，作为美国专利申请公布号2015/0291562公开的美国专利申请序列号14/686,640；以及于2015年7月6日提交，作为美国专利申请公布号2016/0058872公开的美国专利申请序列号14/792,414；以及于2014年7月11日提交，作为美国专利申请公布号2014/0356322公开的美国专利申请序列号14/371,956；以及于2016年3月18日提交，作为美国专利申请公布号2016/02本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种具有以下化学结构的双官能化合物：/nULM―L―PTM，/n或者其药学上可接受的盐、对映体、立体异构体、溶剂化物、多晶型物或前药，/n其中：/n所述PTM具有选自PTM-I和PTM-II的结构：/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170126 US 62/450,740;20171116 US 62/587,3781.一种具有以下化学结构的双官能化合物：
ULM―L―PTM，
或者其药学上可接受的盐、对映体、立体异构体、溶剂化物、多晶型物或前药，
其中：
所述PTM具有选自PTM-I和PTM-II的结构：



所述ULM是结合或靶向E3泛素连接酶的小分子E3泛素连接酶结合部分，所述E3泛素连接酶选自希佩尔-林道(VLM)蛋白、人小脑蛋白(CLM)、小鼠双微体同源物2(MLM)和IAP(ILM)；
所述L是连接所述ULM和所述PTM的键或化学连接部分；
XPTM是O或C＝O；
XPTM1和XPTM2各自独立地选自N或CH；
RPTM1独立地选自OH、O(CO)RPTM、O-低级烷基，其中RPTM是酯中的烷基或芳基；
RPTM2和RPTM4独立地选自H、OH、卤素、CN、CF3、SO2-烷基、O-低级烷基；
RPTM3和RPTM5独立地选自H、卤素；并且
PTM-I在每个相应的环上具有至少一种RPTM2和至少一种RPTM3。


2.如权利要求1所述的双官能化合物，其中所述O-低级烷基是碳数为1至3的烷基链。


3.如权利要求1或2所述的双官能化合物，其中所述VLM具有由以下表示的化学结构：



其中：
X1、X2各自独立地选自键、O、NRY3、CRY3RY4、C＝O、C＝S、SO和SO2；
RY3、RY4各自独立地选自H、任选被1个或多个卤素取代的直链或支链C1-6烷基、任选被取代的C1-6烷氧基(例如，任选被0-3个RP基团取代)；
RP是0、1、2或3个基团，各自独立地选自H、卤素、-OH、C1-3烷基、C＝O；
W3选自任选被取代的–T-N(R1aR1b)X3、任选被取代的–T-N(R1aR1b)、任选被取代的–T-芳基、任选被取代的–T-杂芳基、任选被取代的-T-二杂芳基、任选被取代的–T-杂环、任选被取代的–T-二杂环、任选被取代的-NR1-T-芳基、任选被取代的-NR1-T-杂芳基或任选被取代的-NR1-T-杂环；
X3是C＝O、R1、R1a、R1b；
R1、R1a、R1b各自独立地选自H、任选被1个或多个卤素或-OH基团取代的直链或支链C1-C6烷基、RY3C＝O、RY3C＝S、RY3SO、RY3SO2、N(RY3RY4)C＝O、N(RY3RY4)C＝S、N(RY3RY4)SO和N(RY3RY4)SO2；
T选自任选被取代的烷基、–(CH2)n-基团，其中亚甲基基团中的每一个任选地被选自以下的一个或两个取代基取代：卤素、甲基、任选地被1个或多个卤素或-OH基团取代的直链或支链C1-C6烷基，或者任选被取代的氨基酸侧链；并且
n是0至6，
W4是
R14a、R14b各自独立地选自H、卤代烷基或任选被取代的烷基；
W5选自苯基或5-10元杂芳基，
R15选自H、卤素、CN、OH、NO2、NR14aR14b、OR14a、CONR14aR14b、NR14aCOR14b、SO2NR14aR14b、NR14aSO2R14b、任选被取代的烷基、任选被取代的卤代烷基、任选被取代的卤代烷氧基、任选被取代的芳基、任选被取代的杂芳基、任选被取代的环烷基、或任选被取代的环杂烷基；并且
所述虚线指示至少一个PTM、另一个ULM(ULM’)或者将至少一个PTM或ULM'或两者与ULM偶联的化学接头部分的附着位点。


4.如权利要求1或2所述的双官能化合物，其中VLM具有由以下表示的化学结构：



其中：
W3选自任选被取代的芳基、任选被取代的杂芳基或
R9和R10独立地是氢、任选被取代的烷基、任选被取代的环烷基、任选被取代的羟烷基、任选被取代的杂芳基、或卤代烷基，或者R9、R10以及它们所附接的碳原子形成任选被取代的环烷基；
R11选自任选被取代的杂环、任选被取代的烷氧基、任选被取代的杂芳基、任选被取代的芳基、
R12选自H或任选被取代的烷基；
R13选自H、任选被取代的烷基、任选被取代的烷基羰基、任选被取代的(环烷基)烷基羰基、任选被取代的芳烷基羰基、任选被取代的芳基羰基、任选被取代的(杂环基)羰基或任选被取代的芳烷基；
R14a、R14b各自独立地选自H、卤代烷基或任选被取代的烷基；
W5选自苯基或5-10元杂芳基，
R15选自H、卤素、CN、OH、NO2、NR14aR14b、OR14a、CONR14aR14b、NR14aCOR14b、SO2NR14aR14b、NR14aSO2R14b、任选被取代的烷基、任选被取代的卤代烷基、任选被取代的卤代烷氧基、任选被取代的芳基、任选被取代的杂芳基、任选被取代的环烷基、或任选被取代的环杂烷基；
R16独立地选自H、卤素、任选被取代的烷基、任选被取代的卤代烷基、羟基或任选被取代的卤代烷氧基；
o是0、1、2、3或4；
R18独立地选自H、卤素、任选被取代的烷氧基、氰基、任选被取代的烷基、卤代烷基、卤代烷氧基或接头；并且
p是0、1、2、3或4，并且其中虚线指示至少一个PTM、另一个ULM(ULM’)或者将至少一个PTM或ULM'或两者与ULM偶联的化学接头部分的附接位点。


5.如权利要求1至4中任一项所述的双官能化合物，其中所述VLM具有选自以下的化学结构：



其中：
R1是H、乙基、异丙基、叔丁基、仲丁基、环丙基、环丁基、环戊基或环己基；任选被取代的烷基、任选被取代的羟烷基、任选被取代的杂芳基或卤代烷基；
R14a是H、卤代烷基、任选被取代的烷基、甲基、氟甲基、羟甲基、乙基、异丙基或环丙基；
R15选自H、卤素、CN、OH、NO2、任选被取代的杂芳基、任选被取代的芳基、任选被取代的烷基、任选被取代的卤代烷基、任选被取代的卤代烷氧基、环烷基或环杂烷基；
X是C、CH2或C＝O
R3不存在或者为任选被取代的5或6元杂芳基；并且
其中虚线指示至少一个PTM、另一个ULM(ULM’)或者将至少一个PTM或ULM’或两者与所述ULM偶联的化学接头部分的附接位点。


6.如权利要求1或2所述的双官能化合物，其中所述VLM包含根据以下化学结构的基团：



其中：
ULM-g的R1’是任选被取代的C1-C6烷基、任选被取代的-(CH2)nOH、任选被取代的-(CH2)nSH、任选被取代的(CH2)n-O-(C1-C6)烷基、含有环氧化物部分WCOCW的任选被取代的(CH2)n-WCOCW-(C0-C6)烷基，其中每个W独立地是H或C1-C3烷基、任选被取代的-(CH2)nCOOH、任选被取代的-(CH2)nC(O)-(C1-C6烷基)、任选被取代的-(CH2)nNHC(O)-R1、任选被取代的-(CH2)nC(O)-NR1R2、任选被取代的-(CH2)nOC(O)-NR1R2、-(CH2O)nH、任选被取代的-(CH2)nOC(O)-(C1-C6烷基)、任选被取代的-(CH2)nC(O)-O-(C1-C6烷基)、任选被取代的-(CH2O)nCOOH、任选被取代的-(OCH2)nO-(C1-C6烷基)、任选被取代的-(CH2O)nC(O)-(C1-C6烷基)、任选被取代的-(OCH2)nNHC(O)-R1、任选被取代的-(CH2O)nC(O)-NR1R2、-(CH2CH2O)nH、任选被取代的-(CH2CH2O)nCOOH、任选被取代的-(OCH2CH2)nO-(C1-C6烷基)、任选被取代的-(CH2CH2O)nC(O)-(C1-C6烷基)、任选被取代的-(OCH2CH2)nNHC(O)-R1、任选被取代的-(CH2CH2O)nC(O)-NR1R2、任选被取代的-SO2RS、任选被取代的S(O)RS、NO2、CN或卤素(F、Cl、Br、I，优选F或Cl)；
ULM-g的R1和R2各自独立地是H或可任选被一个或两个羟基或者至多三个卤素基团(优选氟)取代的C1-C6烷基；
ULM-g的RS是C1-C6烷基、任选被取代的芳基、杂芳基或杂环基或-(CH2)mNR1R2基团；
ULM-g的X和X'各自独立地是C＝O、C＝S、-S(O)、S(O)2，(优选地X和X'均为C＝O)；
ULM-g的R2’是任选被取代的–(CH2)n-(C＝O)u(NR1)v(SO2)w烷基基团、任选被取代的–(CH2)n-(C＝O)u(NR1)v(SO2)wNR1NR2N基团、任选被取代的–(CH2)n-(C＝O)u(NR1)v(SO2)w-芳基、任选被取代的–(CH2)n-(C＝O)u(NR1)v(SO2)w-杂芳基、任选被取代的–(CH2)n-(C＝O)vNR1(SO2)w-杂环、任选被取代的-NR1-(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-烷基、任选被取代的-NR1-(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-NR1NR2N、任选被取代的-NR1-(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-NR1C(O)R1N、任选被取代的-NR1-(CH2)n-(C＝O)u(NR1)v(SO2)w-芳基、任选被取代的-NR1-(CH2)n-(C＝O)u(NR1)v(SO2)w-杂芳基或任选被取代的-NR1-(CH2)n-(C＝O)vNR1(SO2)w-杂环、任选被取代的-XR2’-烷基团、任选被取代的-XR2’-芳基基团、任选被取代的-XR2’-杂芳基基团、任选被取代的-XR2’-杂环基团、任选被取代的；
ULM-g的R3’是任选被取代的烷基、任选被取代的–(CH2)n-(O)u(NR1)v(SO2)w-烷基、任选被取代的–(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-NR1NR2N、任选被取代的–(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-NR1C(O)R1N、任选被取代的–(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-C(O)NR1R2、任选被取代的–(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-芳基、任选被取代的–(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-杂芳基、任选被取代的–(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-杂环、任选被取代的-NR1-(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-烷基、任选被取代的-NR1-(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-NR1NR2N、任选被取代的-NR1-(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-NR1C(O)R1N、任选被取代的-NR1-(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-芳基、任选被取代的-NR1-(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-杂芳基、任选被取代的-NR1-(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-杂环、任选被取代的-O-(CH2)n-(C＝O)u(NR1)v(SO2)w-烷基、任选被取代的-O-(CH2)n-(C＝O)u(NR1)v(SO2)w-NR1NR2N、任选被取代的-O-(CH2)n-(C＝O)u(NR1)v(SO2)w-NR1C(O)R1N、任选被取代的-O-(CH2)n-(C＝O)u(NR1)v(SO2)w-芳基、任选被取代的-O-(CH2)n-(C＝O)u(NR1)v(SO2)w-杂芳基或任选被取代的-O-(CH2)n-(C＝O)u(NR1)v(SO2)w-杂环、–(CH2)n-(V)n’-(CH2)n-(V)n’-烷基基团、任选被取代的–(CH2)n-(V)n’-(CH2)n-(V)n’-芳基基团、任选被取代的–(CH2)n-(V)n’-(CH2)n-(V)n’-杂芳基基团、任选被取代的–(CH2)n-(V)n’-(CH2)n-(V)n’-杂环’基团、任选被取代的-(CH2)n-N(R1’)(C＝O)m’-(V)n’-烷基基团、任选被取代的-(CH2)n-N(R1’)(C＝O)m’-(V)n’-芳基基团、任选被取代的-(CH2)n-N(R1’)(C＝O)m’-(V)n’-杂芳基基团、任选被取代的-(CH2)n-N(R1’)(C＝O)m’-(V)n’-杂环基团、任选被取代的-XR3’-烷基基团、任选被取代的-XR3’-芳基基团、任选被取代的-XR3’-杂芳基基团、任选被取代的-XR3’-杂环基团、任选被取代的；
ULM-g的R1N和R2N各自独立地是H、任选被一个或两个羟基和至多三个卤素基团取代的C1-C6烷基、或任选被取代的-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-杂芳基或-(CH2)n-杂环基；
ULM-g的V是O、S或NR1；
ULM-g的R1与上文相同；
ULM-g的R1和R1'各自独立地是H或C1-C3烷基；
ULM-g的XR2’和XR3’各自独立地是任选被取代的–CH2)n-、–CH2)n-CH(Xv)＝CH(Xv)-(顺式或反式)、–CH2)n-CH≡CH-、-(CH2CH2O)n-或C3-C6环烷基，其中Xv是H、卤素或任选被取代的C1-C3烷基；
ULM-g的每个m独立地是0、1、2、3、4、5、6；
ULM-g的每个m'独立地是0或1；
ULM-g的每个n独立地是0、1、2、3、4、5、6；
ULM-g的每个n'独立地是0或1；
ULM-g的每个u独立地是0或1；
ULM-g的每个v独立地是0或1；
ULM-g的每个w独立地是0或1；并且
当PTM不是ULM’时，ULM-g的R1’、R2’、R3’、X和X’中的任何一个或多个被任选地修饰为通过接头基团共价结合至PTM基团，或当PTM是ULM’时，ULM和ULM’中每一者的R1’、R2’、R3’、X和X’中的任何一个或多个被任选地修饰为直接或通过接头基团彼此共价结合，或者其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或多晶型物。


7.如权利要求1或2所述的双官能化合物，其中所述ULM是选自沙利度胺、来那度胺、泊马度胺、其类似物、其等排物或其衍生物的人小脑蛋白E3连接酶结合部分(CLM)。


8.如权利要求1、2或10所述的双官能化合物，其中所述CLM具有由以下表示的化学结构：



其中：
W选自CH...

【专利技术属性】
技术研发人员：Y·钱，安德鲁·P·克鲁，克雷格·M·克鲁斯，H·董，基思·R·霍恩伯格，J·王，
申请(专利权)人：阿尔维纳斯运营股份有限公司，
类型：发明
国别省市：美国;US