针对脑神经疾病的肽疫苗和肽疫苗组合物制造技术

针对脑神经疾病的肽疫苗，其包含诱导针对血管内皮生长因子受体(VascularEndothelialGrowthFactorReceptor，VEGFR)‑1表达细胞的细胞毒性T细胞(CTL)的肽、或诱导针对VEGFR‑2表达细胞的CTL的肽。

Peptide vaccine and peptide vaccine composition for brain and nerve diseases

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】针对脑神经疾病的肽疫苗和肽疫苗组合物
本专利技术涉及针对脑神经疾病的肽疫苗和肽疫苗组合物。本申请基于2017年5月19日在日本申请的特愿2017-100361号要求优先权，并将其内容引用于此。
技术介绍
在脑神经疾病中存在神经纤维瘤II型(NF2)、脑肿瘤、脑血管疾病、自身免疫性疾病、眼科疾病等。例如，NF2是由于存在于第22号染色体长臂22q12的肿瘤抑制因子merlin的基因异常而发病的常染色体显性遗传性疾病。NF2的诊断以在左右两侧发生听神经肿瘤(准确地说是前庭神经鞘瘤)为指标来确定。NF2中发生许多肿瘤。具体而言，在脑神经、脊髓神经、末梢神经中发生神经鞘瘤，而且在颅内或脊髓中发生脑膜瘤、室管膜瘤、神经胶质瘤等。NF2的发病在10-20岁的年龄段较多，进展迅速，引起耳聋、偏瘫等，在无法控制颅内肿瘤生长的情况下，生命的危险性也高。目前，NF2的治疗是通过手术切除肿瘤和定向放射线治疗(放疗)来进行。然而，由于NF2患者的神经鞘瘤为出血性肿瘤，因此手术中周围神经被损伤的可能性高，特别是对于多发肿瘤不能积极地进行手术。另外，对于较小的肿瘤虽然放疗也有效，但长期控制往往是困难的，并且也有恶变的风险。然而，已知血管内皮生长因子受体(VascularEndothelialGrowthFactorReceptor，VEGFR)是受体型酪氨酸激酶的一种，参与作为配体的VEGF的作用表达。在VEGFR中，除了VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3这3种以外，作为可溶性VEGFR(solubleVEGFR)，还已知有sVEGFR-1、sVEGFR-2、sVEGFR-3。这些之中，已知VEGFR-1和VEGFR-2在血管内皮细胞中表达，在血管新生中担负着核心的作用。至今为止，开发了诱导针对VEGFR-1表达细胞的细胞毒性T细胞(CTL)的肽、或诱导针对VEGFR-2表达细胞的CTL的肽(例如，参见专利文献1、2)。现有技术文献专利文献专利文献1：日本专利第4931154号；专利文献2：日本专利第3971769号。
技术实现思路
专利技术所要解决的课题已经进行了将专利文献1、2等中记载的VEGFR的部分肽作为肽疫苗应用于癌症治疗的研究。然而，例如在VEGFR-2的部分肽的、以复发胰腺癌为对象的III期临床试验中，未确认到其有效性。由于癌症的生长速度快，在大多数情况下，通过给予抗癌剂会抑制免疫等，将肽疫苗应用于癌症治疗并不容易。在这样情况下，本专利技术的目的在于提供可有效地治疗脑神经疾病的肽疫苗和肽疫苗组合物。用于解决课题的手段本专利技术包含以下的方案。[1]针对脑神经疾病的肽疫苗，其包含：诱导针对VEGFR-1表达细胞的细胞毒性T细胞(CTL)的肽、或诱导针对VEGFR-2表达细胞的CTL的肽。[2][1]所述的肽疫苗，其中，诱导针对VEGFR-1表达细胞的CTL的前述肽为HLA-A*24：02结合性。[3][2]所述的肽疫苗，其中，诱导针对VEGFR-1表达细胞的CTL的前述肽包含：SEQIDNO:1所记载的氨基酸序列；或在SEQIDNO:1所记载的氨基酸序列中缺失、取代或添加1个或多个氨基酸而得的氨基酸序列。[4][1]所述的肽疫苗，其中，诱导针对VEGFR-1表达细胞的CTL的前述肽为HLA-A*02：01结合性。[5][4]所述的肽疫苗，其中，诱导针对VEGFR-1表达细胞的CTL的前述肽包含：SEQIDNO:2～4中任意一条所记载的氨基酸序列；或在SEQIDNO:2～4中任意一条所记载的氨基酸序列中缺失、取代或添加1个或多个氨基酸而得的氨基酸序列。[6][1]所述的肽疫苗，其中，诱导针对VEGFR-1表达细胞的CTL的前述肽为HLA-A*02：06结合性或HLA-A*02：07结合性。[7][1]所述的肽疫苗，其中，诱导针对VEGFR-2表达细胞的CTL的前述肽为HLA-A*24：02结合性。[8][7]所述的肽疫苗，其中，诱导针对VEGFR-2表达细胞的CTL的前述肽包含：SEQIDNO:5～10中任意一条所记载的氨基酸序列；或在SEQIDNO:5～10中任意一条所记载的氨基酸序列中缺失、取代或添加1个或多个氨基酸而得的氨基酸序列。[9][1]所述的肽疫苗，其中，诱导针对VEGFR-2表达细胞的CTL的前述肽为HLA-A*02：01结合性。[10][9]所述的肽疫苗，其中，诱导针对VEGFR-2表达细胞的CTL的前述肽包含：SEQIDNO:11～16中任意一条所记载的氨基酸序列；或在SEQIDNO:11～16中任意一条所记载的氨基酸序列中缺失、取代或添加1个或多个氨基酸而得的氨基酸序列。[11][1]所述的肽疫苗，其中，诱导针对VEGFR-2表达细胞的CTL的前述肽为HLA-A*02：06结合性或HLA-A*02：07结合性。[12][1]～[11]中任一项所述的肽疫苗，其中，前述脑神经疾病为神经纤维瘤II型。[13]针对在NF2患者中发生的肿瘤的肽疫苗组合物，其含有：[1]～[12]中任一项所述的肽疫苗和药学上可接受的载体。专利技术效果根据本专利技术，可提供能够有效地治疗脑神经疾病的肽疫苗和肽疫苗组合物。附图说明[图1](a)～(e)是显示在实验例2中通过头部造影MRI检查拍摄病例1的患者的脑膜瘤的结果的照片。[图2]是显示在实验例2中基于头部造影MRI检查的结果测定各检查日的脑膜瘤的体积的结果的图表。[图3](a)～(e)是显示在实验例2中通过头部造影MRI检查拍摄病例1的患者的右侧和左侧的前庭神经鞘瘤的结果的照片。[图4](a)是显示在实验例2中基于头部造影MRI检查的结果测定各检查日的右侧前庭神经鞘瘤的体积的结果的图表。(b)是显示在实验例2中基于头部造影MRI检查结果测定各检查日的左侧前庭神经鞘瘤的体积的结果的图表。[图5](a)～(f)是显示在实验例3中通过头部造影MRI检查拍摄病例2的患者的三叉神经鞘瘤的结果的照片。[图6]是显示在实验例3中基于头部造影MRI检查的结果测定各检查日的三叉神经鞘瘤的体积的结果的图表。[图7](a)～(f)是显示在实验例3中通过头部造影MRI检查拍摄病例2的患者的右侧和左侧的前庭神经鞘瘤的结果的照片。[图8](a)是显示在实验例3中基于头部造影MRI检查的结果测定各检查日的右侧前庭神经鞘瘤的体积的结果的图表。(b)是显示在实验例3中基于头部造影MRI检查结果测定各检查日的左侧前庭神经鞘瘤的体积的结果的图表。[图9]是显示在实验例2中测定脑膜瘤的肿瘤内血液量的结果的图表。[图10](a)是显示在实验例2中测定右侧前庭神经鞘瘤的肿瘤内血液量的结果的图表。(b)是在实验例2中测定左侧前庭神经鞘瘤的肿瘤内血液量的结果的图表。[图11]是显示在实验例3中测定三叉神经鞘瘤的肿瘤内血液量的结果的图表。本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.针对脑神经疾病的肽疫苗，其包含：诱导针对血管内皮生长因子受体即VEGFR-1表达细胞的细胞毒性T细胞即CTL的肽、或诱导针对VEGFR-2表达细胞的CTL的肽。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170519 JP 2017-1003611.针对脑神经疾病的肽疫苗，其包含：诱导针对血管内皮生长因子受体即VEGFR-1表达细胞的细胞毒性T细胞即CTL的肽、或诱导针对VEGFR-2表达细胞的CTL的肽。


2.权利要求1所述的肽疫苗，其中，诱导针对VEGFR-1表达细胞的CTL的前述肽为HLA-A*24：02结合性。


3.权利要求2所述的肽疫苗，其中，诱导针对VEGFR-1表达细胞的CTL的前述肽包含：SEQIDNO:1所记载的氨基酸序列；或在SEQIDNO:1所记载的氨基酸序列中缺失、取代或添加1个或多个氨基酸而得的氨基酸序列。


4.权利要求1所述的肽疫苗，其中，诱导针对VEGFR-1表达细胞的CTL的前述肽为HLA-A*02：01结合性。


5.权利要求4所述的肽疫苗，其中，诱导针对VEGFR-1表达细胞的CTL的前述肽包含：SEQIDNO:2～4中任意一条所记载的氨基酸序列；或在SEQIDNO:2～4中任意一条所记载的氨基酸序列中缺失、取代或添加1个或多个氨基酸而得的氨基酸序列。


6.权利要求1所述的肽疫苗，其中，诱导针对VEGFR-1表达细胞的CTL的前述肽为HLA-A*02：06结合性或HLA-A*02：07结合性。
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【专利技术属性】
技术研发人员：户田正博，田村亮太，
申请(专利权)人：学校法人庆应义塾，
类型：发明
国别省市：日本;JP