经修饰胰岛素多肽和其用途制造技术

本发明专利技术提供一种经修饰胰岛素多肽和其用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及任选地经至少一个非天然编码氨基酸修饰的胰岛素多肽。
技术介绍
糖尿病目前影响全世界2. 46亿人且预期到2025年会影响3. 8亿人(国际糖尿病 联盟(International Diabetes Federation)到 2007 年 11 月 15 日为止的统计)。2 型 糖尿病在发达国家占所有糖尿病病例的约85%到95%且在发展中国家占甚至更高的百分 比。糖尿病的流行病性质持续影响全世界越来越多的人，而公众意识仍然很低。糖尿病是任何特征为过量排尿的病症。糖尿病(diabetes)的最常见形式是糖尿 病(diabetes mellitus)，它是一种由于胰岛素功能紊乱而无法氧化碳水化合物的代谢紊 乱。糖尿病的特征为血浆中的葡萄糖增多和阶段性酮酸中毒。糖尿病的其它症状包括烦渴、 糖尿、多尿、脂血和饥饿。如果不进行治疗，那么所述疾病会导致致命的酮酸中毒。糖尿病 的其它形式包括尿崩症和脆性糖尿病。尿崩症是缺乏抗利尿激素的结果。尿崩症的主要症 状(过量排尿)由肾无法再吸收水而引起。脆性糖尿病是一种极难控制的形式。其特征为 低血糖与酸中毒之间的无法解释的波动。临床上确定个体罹患糖尿病的标准包括(1)空腹血浆葡萄糖水平超过126mg/ dL(7mmol/L)。正常水平应小于100mg/dL(5. 6mmol/L)；或(2)在口服葡萄糖耐量试验 (oral glucose tolerance test ;0GTT)期间的两个时间点，血浆葡萄糖水平超过200mg/ dL(llmm0l/L)，其中一个时间点必须在摄取葡萄糖后2小时内。个人越早诊断出患有糖尿病，所述个人越有可能减轻原发性负面后果，所述 后果为由循环问题引起的肾衰竭、失明和截肢。美国糖尿病协会(AmericanDiabetes Association)已讨论建议，如果患者的空腹血糖水平超过100mg/dL但小于125mg/dL且在 口服葡萄糖耐量试验(OGTT)后其葡萄糖水平为至少140mg/dL但小于200mg/dL，那么医生 认为所述患者为糖尿病前期。糖尿病是具有许多病因的不同种类的临床病症。存在两种主要类别的糖尿病，即 特发性和继发性。特发性糖尿病分为两种主要类型；胰岛素依赖性和非胰岛素依赖性。胰 岛素依赖性糖尿病(insulin-d印endent diabetes mellitus ；IDDM)(更通常称为1型糖尿 病)的定义是在不进行胰岛素疗法的情况下发展成酮酸中毒。1型糖尿病最通常出现在儿 童期(因此也称为青少年发病型糖尿病)并且是胰脏b细胞的自体免疫破坏的结果。非胰 岛素依赖性糖尿病(non-insulin-d印endentdiabetes mellitus ；NIDDM)(更通常称为2型 糖尿病)的特征为持续性高血糖，但很少导致酮酸中毒。2型糖尿病通常出现在40岁以后 且因此旧称为成年发病型糖尿病。2型糖尿病可由引起胰岛素抗性和胰岛素缺乏的遗传缺 陷引起。存在两种主要形式的2型糖尿病(1)与肥胖相关的迟发型；和(2)与肥胖无关的 迟发型。忍受2型糖尿病的许多(如果不是所有)负面长期影响归因于持续性高血糖。因 此，对2型糖尿病的治疗性干预的主要目的是降低循环葡萄糖水平。胰岛素的主要功能是对抗多种产生高血糖的激素的协同作用和维持低血糖水平。因为存在多种高血糖激素，所以未经治疗的与胰岛素相关的病症通常导致严重高血糖并且 缩短寿命。胰岛素除了在调节葡萄糖代谢中的作用外，其还刺激脂肪生成，减少脂肪分解，并 且增加氨基酸转运到细胞中。胰岛素还调节转录，从而改变许多mRNA的细胞含量。其刺激 生长、DNA合成和细胞复制，即其与胰岛素样生长因子(insulin-like growth factor ；IGF) 和松弛素共同控制的作用。
技术实现思路
本专利技术提供任选地经至少一个非天然编码氨基酸修饰的胰岛素多肽。本说明书将 提供一些实施例，然而，应了解这些实施例是用于说明本专利技术的目的，且不应理解为限制如 权利要求书所界定的本专利技术的范围。在非糖尿病个体中，胰脏持续供应低(或基础)水平的胰岛素。当身体处于空腹 状态时，肝脏向身体的其余部分供应葡萄糖。这通常被称为肝脏葡萄糖生成。对膳食作出 反应后，由胰脏释放高水平的胰岛素。胰岛素首先与肝脏相互作用，向肝脏传导信号以停止 肝脏葡萄糖生成并开始吸收作为膳食的一部分而摄取的葡萄糖。一些由胰脏释放的胰岛素 团块穿过肝脏并且与其它体细胞(特别是肌细胞)相互作用，向其传导信号以吸收和使用 葡萄糖。然而，在糖尿病患者中，由胰脏和肝脏完成的这一串联工作可能受到破坏并且需要 向糖尿病患者提供治疗，帮助其将葡萄糖维持在健康界限内而不经历高血糖或低血糖和这 些波动相关的短期与长期影响。因此，胰岛素疗法的目的长期以来一直是模拟正常个体的 内源性胰岛素分泌的模式。对胰岛素的每日生理需求有波动且可分成两个阶段(a)吸收 阶段，其需要一定冲量的胰岛素来处理膳食相关血糖波动；和(b)吸收后阶段，其需要持续 量的胰岛素来调节肝脏葡萄糖排出量以维持最佳空腹血糖。因此，有效疗法通常涉及两种 外源性胰岛素的组合使用通过快速注射提供的速效进餐时间胰岛素和通过每日注射一次 或两次所投与的长效基础胰岛素。在受让于Eli Lilly的专利申请案，以引用的方式并入本文中的美国公开案第 20040242460号中，揭示一类用作长效基础胰岛素疗法的酰化胰岛素。通过用活化的脂肪 酸衍生物选择性酰化单体胰岛素(包括正常胰岛素和某些胰岛素类似物)的游离氨基来制 备酰化胰岛素。适用的脂肪酸衍生物包括链长为至少六(6)个碳原子的反应性脂肪酸型化 合物和尤其那些链中具有8到21个碳原子的脂肪酸衍生物。用棕榈酸衍生物酰化的单酰 化正常人类胰岛素是尤其有前途的候选物。属于这一类别的胰岛素描述于日本专利申请案 1-254，699中。本专利技术的实施例提供含有一个或一个以上非天然氨基酸的酰化胰岛素。本 专利技术的另一实施例包括一个或一个以上非天然编码氨基酸与水溶性聚合物(诸如聚乙二 醇(PEG))连接的酰化胰岛素。根据本专利技术的实施例的方法可使具有健康肝脏(即能够正常吸收和产生葡萄糖 的肝脏，但不存在调节激素胰岛素)的糖尿病个体恢复葡萄糖内稳定。本专利技术的方法可通 过活化肝脏以调节血糖水平来减少或消除与常规糖尿病治疗方法相关的高血糖和/或低 血糖。根据本专利技术的实施例的方法还可减少或消除通常与糖尿病相关的微血管并发症(例 如肾病、视网膜病和/或神经病)和/或大血管并发症(例如心肌梗塞和/或中风)的一 些(如果不是所有)疾病。此外，根据本专利技术的实施例的方法可减少或消除与外周投与(例4如皮下、肺内、鼻内、口腔粘膜)胰岛素相关的高胰岛素血症。此外，根据本专利技术的实施例的 方法可通过活化肝脏以改善其脂肪酸代谢来减少或消除与糖尿病相关的高脂质血症。适当 活化肝脏也可恢复其它肝脏细胞，与糖尿病相关并发症有关的基因调控的代谢途径。在一些实施例中，胰岛素多肽包含一个或一个以上翻译后修饰。在一些实施例中， 胰岛素多肽与连接子、聚合物或生物活性分子连接。在一些实施例中，胰岛素多肽与双官能 聚合物、双官能连接子或至少一个其它胰岛素多肽连接。在一些实施例中，非天然编码氨基酸与水溶性聚合物连接。在一些本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种胰岛素多肽，其包含一个或一个以上非天然编码氨基酸。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 2007-11-20 60/989,388一种胰岛素多肽，其包含一个或一个以上非天然编码氨基酸。2.一种胰岛素多肽，其中A链包含一个或一个以上非天然编码氨基酸。3.一种胰岛素...

【专利技术属性】
技术研发人员：苗振伟，丹尼斯克拉维兹，瓦迪姆克赖诺夫，田锋，毕陈辛姆，何莉莲，安娜玛莉亚A海斯蒲楠，尼克克努森，迈克尔代古斯曼，
申请(专利权)人：AMBRX公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]