免疫调节细胞回路制造技术

本文提供了用于动态控制和靶向免疫系统的多个分支的方法和组合物。一些方面提供了间充质干细胞(MSC)，其被工程化以产生多种效应分子。在一些情况下，每一种效应分子调节免疫系统的不同细胞类型或细胞的不同功能。本文还提供了使用MSC治疗或缓解例如炎性肠病(IBD)的症状的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】免疫调节细胞回路相关申请本申请依据35U.S.C.§119(e)要求于2017年3月17日提交的美国临时申请号62/473,198的优先权，其全部内容通过引用结合于此。专利技术背景免疫系统，作为宿主防御系统，提供针对疾病的保护。免疫系统分为子系统，如先天免疫系统和适应性免疫系统，或者体液免疫和细胞介导的免疫。在人类中，血-脑屏障、血-脑脊液屏障和类似的流体-脑屏障将外周免疫系统与保护大脑的神经免疫系统分隔开。免疫系统利用具有增加的特异性的分层防御来保护有机体免受感染。例如，先天免疫系统提供即时但非特异性的反应，而由先天免疫系统激活的适应性免疫系统提供免疫记忆。免疫系统的失调构成了大量重要且难以治疗的疾病的基础，例如自身免疫疾病和炎性疾病(例如，炎性肠病(IBD)，包括溃疡性结肠炎和克罗恩氏病)以及癌症。
技术实现思路
用于调节免疫系统的现有策略是有缺陷的，部分是因为它们是非特异性的和可能具有不期望的副作用，仅针对单个细胞因子或机制，并且不能特异性地定位于炎症区域。本文提供了可以局部化、动态地控制(例如，基于定时或炎性状态的感测本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种间充质干细胞，其经过工程化而以足以抑制炎性反应的水平产生两种抗炎性细胞因子。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170317 US 62/473,1981.一种间充质干细胞，其经过工程化而以足以抑制炎性反应的水平产生两种抗炎性细胞因子。


2.如权利要求1所述的间充质干细胞，其中所述炎性反应相对于对照被抑制至少20％，任选地其中所述对照是未修饰的间充质干细胞。


3.如权利要求1或2所述的间充质干细胞，其中所述抗炎性细胞因子选自IL-4、IL-10和IL-22。


4.如权利要求3所述的间充质干细胞，其中所述抗炎性细胞因子是IL-4和IL-10。


5.如权利要求3所述的间充质干细胞，其中所述抗炎性细胞因子是IL-4和IL-22。


6.如权利要求3所述的间充质干细胞，其中所述抗炎性细胞因子是IL-10和IL-22。


7.如权利要求1-6中任一项所述的间充质干细胞，其中所述间充质干细胞源自骨髓、脂肪组织或脐带组织。


8.如权利要求1-7中任一项所述的间充质干细胞，其中所述抗炎性细胞因子的水平足以诱导调节性T细胞免疫表型。


9.如权利要求1-8中任一项所述的间充质干细胞，其中所述抗炎性细胞因子水平足以相对于对照抑制受刺激T细胞的炎性细胞因子产生的至少20％，任选地其中所述对照是未修饰的间充质干细胞。


10.如权利要求9所述的间充质干细胞，其中所述炎性细胞因子选自IFN-γ、IL-17A、IL-1-β、IL-6和TNF-α。


11.如权利要求9或10所述的间充质干细胞，其中所述T细胞选自CD8+T细胞、CD4+T细胞、γ-δT细胞和T调节细胞。


12.如权利要求1-11中任一项所述的间充质干细胞，其中所述间充质干细胞经工程化以产生至少三种抗炎性细胞因子，其水平足以相对于对照抑制炎性反应至少20％，任选地其中所述对照是未修饰的间充质干细胞。


13.如权利要求1-12中任一项所述的间充质干细胞，其中所述间充质干细胞经工程化以表达归巢分子。


14.如权利要求13所述的间充质干细胞，其中所述归巢分子选自：抗-整联蛋白α4,β7；抗-MAdCAM；CCR9；CXCR4；SDF1；MMP-2；CXCR1；CXCR7；CCR2；和GPR15。


15.如权利要求14所述的间充质干细胞，其中所述归巢分子选自：CXCR4、CCR2、CCR9和GPR15。


16.如权利要求1-15中任一项所述的间充质干细胞，其中所述间充质干细胞包含：
(a)包含与编码所述两种细胞因子之一的第一核苷酸序列和编码所述两种细胞因子中另一种的第二核苷酸序列可操作地连接的启动子的核酸，任选地其中所述第一和第二核苷酸序列被插入的核苷酸序列分开，任选地，其中该插入的序列是IRES序列或编码2A肽；
(b)包含(i)与编码所述两种细胞因子之一的核苷酸序列可操作地连接的第一启动子和(ii)与编码所述两种细胞因子中另一种的核苷酸序列可操作地连接的第二启动子的核酸；或者
(c)包含与编码所述两种细胞因子之一的核苷酸序列可操作地连接的第一启动子的第一核酸，和包含与编码所述两种细胞因子中另一种的核苷酸序列可操作地连接的第二启动子的第二核酸。


17.如权利要求16所述的间充质干细胞，其中(a)的所述启动子，(b)的所述第一和/或第二启动子，和/或(c)的所述第一和/或第二启动子是诱导型启动子。


18.如权利要求17所述的间充质干细胞，其中所述诱导型启动子是核因子κ-B(NF-κB)-响应性启动子。


19.如权利要求16-18中任一项所述的间充质干细胞，其中(a)的所述核酸，(b)的所述核酸和/或(c)的所述第一和/或第二核酸还包含与编码报告分子的核苷酸序列可操作地连接的启动子。


20.一种方法，包括向受试者递送治疗有效量的间充质干细胞的制剂，所述间充质干细胞经工程化以产生两种抗炎性细胞因子，其中所述治疗有效量足以抑制所述受试者中的炎性反应。


21.如权利要求20所述的方法，其中所述炎性反应相对于对照被抑制至少20％，任选地其中所述对照是未修饰的间充质干细胞的制剂。


22.如权利要求20或21所述的方法，其中所述抗炎性细胞因子选自IL-4、IL-10和IL-22。


23.如权利要求22所述的方法，其中所述抗炎性细胞因子是IL-4和IL-10。


24.如权利要求22所述的方法，其中所述抗炎性细胞因子是IL-4和IL-22。


25.如权利要求22所述的方法，其中所述抗炎性细胞因子是IL-10和IL-22。


26.如权利要求20-25中任一项所述的方法，其中所述间充质干细胞源自骨髓、脂肪组织或脐带组织。


27.如权利要求20-2...

【专利技术属性】
技术研发人员：T·KT·卢，R·M·戈德莱，J·TC·林，B·S·加里森，P·J·李，
申请(专利权)人：森迪生物科学公司，
类型：发明
国别省市：美国;US