再循环生物反应器制造技术

一种生物反应器，包括生物反应器主体，该生物反应器主体包括第一基材和相对的第二基材、延伸穿过生物反应器主体并由限定在第一基材中的第一通道和限定在第二基材中的相对的第二通道形成的通路、用于将第一流体流导入第一通道的第一入口、用于将第二流体流导入第二通道的第二入口、用于允许第一流体流流出第一通道的第一出口、用于允许第二流体流流出第二通道的第二出口、设置在通路中第一和第二通道之间的膜，该膜包括多个孔，该孔的尺寸可在第一通道中选择性地捕获生物来源材料、并允许生物产品从生物反应器被收集。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】再循环生物反应器相关申请本申请要求2017年3月7日提交的美国临时申请62/468,008号的优先权和权益，通过引用将其全文纳入本文。政府资助的声明本专利技术是在国立卫生研究院(NationalInstitutesofHealth，NIH)授予的1R44HL131050-01下由政府资助完成。政府享有本专利技术的某些权利。
本专利技术一般地涉及流体系统，更具体涉及生物反应器。
技术介绍
在医疗实践中，可以使用各种生物产品来治疗各种失调、感染、恶性肿瘤和外伤。此外，这样的生物产品(如血浆、血小板、白细胞、红细胞)可以用来替换患者体内被耗尽的生物产品。尝试了使用各种技术，例如由各种干细胞生产这样的生物产品。所采用的干细胞通常包括胚胎干细胞、脐带血干细胞和诱导性多能干细胞。其它干细胞来源包括存在于骨髓、胎肝和外周血中的干细胞。然而，虽然在实验室中成功地生产了一些生物产品，但在临床情况下的使用中仍有许多限制。因此，鉴于以上原因，仍然需要生产临床相关产率的生物产品的有效途径，该生物产品能够满足增长的临床需求，并避免与供体的获取和储存有关的风险和成本。
技术实现思路
本专利技术描述了各种生物反应器的实施方式及其使用方法，其包括旨在由生物来源材料产生临床和商业相关的生物产品的数种特征和能力。在一些实施方式中，本文所述的系统和方法可以用来产生能应用于血小板输注的高血小板产率。在一些实施方式中，提供一种生物反应器。该生物反应器包括一个或多个生物反应器主体，其中至少一个生物反应器主体包括第一通道和相对的第二通道。在运行时，将能够产生生物产品的生物来源材料以预定且可调节的流速递送至第一通道，并且该生物反应器还包括设置在第一和第二通道之间的膜，该膜包括多个孔，该孔的尺寸可在第一通道中选择性地捕获生物来源材料、并允许产生的生物产品从第一通道被收集或是穿过膜进入第二通道。在一些实施方式中，选择第一和第二通道中的一者或两者的尺寸和形状，以确保生物来源材料沿着膜均匀分布。在一些实施方式中，本专利技术的生物反应器使得生物来源材料上的剪切应力与跨膜压力脱钩，并使得所述剪切应力和压力彼此独立地变化。在一些实施方式中，本专利技术的生物反应器配置成可通过调节生物来源产品在整个膜上的接种密度来独立地控制所述剪切应力和压力，以弥补所述剪切应力和压力的挂钩性。在一些实施方式中，选择孔的尺寸，使得基本上所有或所有的生物来源材料都被捕集在第一通道中，而所有或基本上所有的生物产品都允许穿到第二通道中以供收集。在一些实施方式中，本专利技术的生物反应器配置成使得流动介质可以独立地通过膜以及第一和第二通道中的一者或两者再循环。在一些实施方式中，膜由允许膜在压力下拉伸或朝第一或第二通道弯曲的材料制成。在一些实施方式中，生物反应器制成单个单元。或者，生物反应器可以由具有第一通道的第一基材和具有第二通道的第二基材制成，其中第一基材和第二基材例如通过粘合剂以防止来自第一通道或第二通道的泄漏的方式接合在一起。在一些实施方式中，本专利技术的生物反应器允许在紧密的范围内针对绝大多数(>80％)的接种细胞通过通道进行剪切和压力的控制。在一些实施方式中，生物反应器的剪切分布可以通过调节通道的几何形状来调整。在一些实施方式中，生物反应器允许在运行过程中通过其入口和出口的任意组合进行再循环。在一些实施方式中，生物反应器可以有效地保持尺寸大于膜孔尺寸的生物材料，并允许尺寸小于膜孔尺寸的生物材料穿过。在一些实施方式中，提供一种生物反应器。该生物反应器包括一个或多个生物反应器主体，其中至少一个生物反应器主体包括第一基材和与该第一基材接合的相对的第二基材。该生物反应器也包括一通路，该通路延伸穿过生物反应器主体，并且由限定在第一基材中的第一通道和限定在第二基材中的相对的第二通道形成，该第二通道与第一通道对齐。该生物反应器也包括用于将第一流体流导入第一通道的第一入口。该生物反应器也包括用于将第二流体流导入第二通道的第二入口。该生物反应器也包括允许第一流体流流出第一通道的第一出口。该生物反应器也包括允许第二流体流流出第二通道的第二出口。该生物反应器也包括设置在通路中第一和第二通道之间的膜，该膜包括多个孔，该孔的尺寸可在第一通道中选择性地捕获能够产生生物产品的生物来源材料、并允许产生的生物产品从第一通道被收集或是穿过膜进入第二通道。在一些实施方式中，通路是蜿蜒的通路。在一些实施方式中，生物来源材料包括一种或多种细胞(包括干细胞)和/或干细胞分化的中间产物和/或终产物，例如血管内皮、造血祖细胞、巨核细胞(MK)、内皮细胞、白细胞、红细胞、骨髓细胞、血细胞、肺细胞、含基底膜的细胞和/或小分子(包括CCL5、CXCL12、CXCL10、SDF-1、FGF-4、S1PR1、RGDS、甲基纤维素)、胞外基质蛋白(包括胶原、纤连蛋白、纤维蛋白原、层粘连蛋白、基质胶)、Flt-3、TPO、VEGF、PLL、IL3、6、9、1b、玻连蛋白、或它们的组合。在一些实施方式中，生物产品包括生物来源材料的一种或多种产品、生物来源材料的一种或多种组分、或它们的组合。在一些实施方式中，生物来源材料包括巨核细胞，并且生物产品包括前血小板、血小板前体、血小板中的一种或多种、或它们的成分产品。应注意，尽管本专利技术的方法和装置可以将巨核细胞作为生物来源材料、并将前血小板、血小板前体、血小板或它们的成分产品作为生物产品来描述，但本专利技术的方法和装置也可以使用其它生物来源材料来产生其它生物产品。在一些实施方式中，第一流体流和第二流体流中的至少一者包含流体介质，该流体介质包含一种或多种生物物质，包括一种或多种细胞培养基、生长因子、全血、血浆、血小板添加剂溶液、悬浮介质、盐水、磷酸盐缓冲盐水、或它们的组合。在一些实施方式中，生物反应器也包括用于将生物来源材料导入第一通道的第三入口。在一些实施方式中，生物反应器也包括用于将第一流体流从第一出口再循环至第一入口的第一再循环线路、以及用于将第二流体流从第一出口再循环至第二入口的第二再循环线路。在一些实施方式中，生物反应器也包括用于通过第一再循环线路泵送第一流体流的第一泵、以及用于通过第二再循环线路泵送第二流体流的第二泵。在一些实施方式中，生物反应器也包括用于通过第一再循环线路泵送第一流体流、并且用于通过第二再循环线路泵送第二流体流的单个泵。在一些实施方式中，膜的孔的尺寸还可防止生物来源材料和生物产品穿过膜。在一些实施方式中，生物反应器也包括流动控制器，其配置成控制第一和第二通道中的第一和第二流体流的流速，从而在膜上产生预定范围内的剪切速率，用来促进生物产品的生产。在一些实施方式中，在膜上产生的剪切速率是生理相关的，并且在约10sec-1至5000sec-1之间的范围内。在一些实施方式中，第一通道或第二通道中的至少一者中的液流是蠕动流或层流之一。在一些实施方式中，蠕动流是脉冲式的，其生理相关频率为每分钟40至120个脉冲。在一些实施方式中，脉冲式蠕动流在膜上产生的剪切速率在250sec-1至1800sec-1的生理相关范围内变化。在一些实施方式中，第一基本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种生物反应器，包括：/n一个或多个生物反应器主体，其中至少一个生物反应器主体包括第一通道和相对的第二通道，其中，将能够产生生物产品的生物来源材料以预定且可调节的流速递送至第一通道；/n设置在第一和第二通道之间的膜，该膜包括多个孔，该孔的尺寸可在第一通道中选择性地捕获生物来源材料、并允许产生的生物产品从第一通道被收集或是穿过膜进入第二通道；/n其中选择一个或多个第一通道和第二通道的尺寸和形状，以通过调节流速维持生物来源材料上的剪切应力和所需流速下的跨膜压力。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170307 US 62/468,0081.一种生物反应器，包括：
一个或多个生物反应器主体，其中至少一个生物反应器主体包括第一通道和相对的第二通道，其中，将能够产生生物产品的生物来源材料以预定且可调节的流速递送至第一通道；
设置在第一和第二通道之间的膜，该膜包括多个孔，该孔的尺寸可在第一通道中选择性地捕获生物来源材料、并允许产生的生物产品从第一通道被收集或是穿过膜进入第二通道；
其中选择一个或多个第一通道和第二通道的尺寸和形状，以通过调节流速维持生物来源材料上的剪切应力和所需流速下的跨膜压力。


2.如权利要求1所述的生物反应器，其特征在于，选择第一和第二通道中的一者或两者的尺寸和形状，以确保生物来源材料沿着膜均匀分布。


3.如权利要求1所述的生物反应器，其特征在于，使生物来源材料上的剪切应力与压力的控制脱钩，从而使得所述剪切应力和压力可以彼此独立地调节。


4.如权利要求1所述的生物反应器，其特征在于，可以通过调节生物来源产品在整个膜上的接种密度来独立地控制剪切应力和压力。


5.如权利要求1所述的生物反应器，其特征在于，选择孔的尺寸，使得基本上所有或所有的生物来源材料都被捕集在第一通道中，而所有或基本上所有的生物产品都允许穿到第二通道中以供收集。


6.一种生物反应器，包括：
一个或多个生物反应器主体，其中至少一个生物反应器主体包括第一基材和与该第一基材接合的相对的第二基材；
通路，该通路延伸穿过生物反应器主体，并且由限定在第一基材中的第一通道和限定在第二基材中的相对的第二通道形成，该第二通道与第一通道对齐；
用于将第一流体流导入第一通道的第一入口；
用于将第二流体流导入第二通道的第二入口；
允许第一流体流流出第一通道的第一出口；
允许第二流体流流出第二通道的第二出口；
设置在通路中第一和第二通道之间的膜，该膜包括多个孔，该孔的尺寸可在第一通道中选择性地捕获能够产生生物产品的生物来源材料、并允许产生的生物产品从第一通道被收集或是穿过膜进入第二通道。


7.如权利要求6所述的生物反应器，其特征在于，所述通路是蜿蜒的通路。


8.如权利要求6所述的生物反应器，其特征在于，生物来源材料包括一种或多种细胞(包括干细胞)和/或干细胞分化的中间产物和/或终产物，例如血管内皮、造血祖细胞、巨核细胞、内皮细胞、白细胞、红细胞、骨髓细胞、血细胞、肺细胞、含基底膜的细胞和/或小分子(包括CCL5、CXCL12、CXCL10、SDF-1、FGF-4、S1PR1、RGDS、甲基纤维素)、胞外基质蛋白(包括胶原、纤连蛋白、纤维蛋白原、层粘连蛋白、基质胶)、Flt-3、TPO、VEGF、PLL、IL3、6、9、1b、玻连蛋白、或它们的组合。


9.如权利要求8所述的生物反应器，其特征在于，生物产品包括生物来源材料的一种或多种产品、生物来源材料的一种或多种组分、或它们的组合。


10.如权利要求9所述的生物反应器，其特征在于，生物来源材料包括巨核细胞，并且生物产品包括前血小板、血小板前体、血小板中的一种或多种、或它们的成分产品。


11.如权利要求8所述的生物反应器，其特征在于，第一流体流和第二流体流中的至少一者包含流体介质，该流体介质包含一种或多种生物物质，包括一种或多种细胞培养基、全血、血浆、血小板添加剂溶液、悬浮介质、盐水、磷酸盐缓冲盐水、或它们的组合。


12.如权利要求6所述的生物反应器，其特征在于，还包括用于将生物来源材料导入第一通道的第三入口。


13.如权利要求6所述的生物反应器，其特征在于，还包括：
用于将第一流体流从第一出口再循环至第一入口的第一再循环线路；以及
用于将第二流体流从第二出口再循环至第二入口的第二再循环线路。


14.如权利要求13所述的生物反应器，其特征在于，还包括：
用于通过第一再循环线路泵送第一流体流的第一泵；以及
用于通过第二再循环线路泵送第二流体流的第二泵。


15.如权利要求13所述的生物反应器，其特征在于，还包括用于通过第一再循环线路泵送第一流体流、并且用于通过第二再循环线路泵送第二流体流的单个泵。


16.如权利要求6所述的生物反应器，其特征在于，膜的孔的尺寸还可防止生物来源材料和生物产品穿过膜。


17.如权利要求6所述的生物反应器，其特征在于，还包括流动控制器，其配置成控制第一和第二通道中的第一和第二流体流的流速，从而在膜上产生预定范围内的剪切速率，用来促进生物产品的生产。


18.如权利要求17所述的生物反应器，其特征在于，在膜上产生的剪切速率是生理相关的，并且在约10sec-1至5000sec-1之间的范围内。


19.如权利要求15所述的生物反应器，其特征在于，第一通道或第二通道中的至少一者中的液流是蠕动流或层流之一。


20.如权利要求19所述的生物反应器，其特征在于，蠕动流是脉冲式的，其生理相关频率为每分钟40至120个脉冲。


21.如权利要求20所述的生物反应器，其特征在...

【专利技术属性】
技术研发人员：J·索恩，
申请(专利权)人：血小板生源说股份有限公司，
类型：发明
国别省市：美国;US