【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】具有增强功效的免疫效应细胞疗法相关申请本申请要求2016年9月30日提交的PCT专利申请号PCT/CN2016/101213的优先权，该专利申请的全部内容通过引用并入本文。序列表本申请含有已经以ASCII格式电子递交的序列表并且该序列表特此通过引用以其全文并入。所述ASCII副本创建于2017年9月27日，名称为N2067-7141WO2_SL.txt并且大小为1,118,768字节。
本专利技术总体上涉及LSD1抑制剂关于使用和制造例如被工程化为表达嵌合抗原受体(CAR)的免疫效应细胞(例如，T细胞、NK细胞)来治疗患有疾病，例如与肿瘤抗原的表达相关的疾病的受试者的用途。
技术介绍
例如，使用用嵌合抗原受体(CAR)转导的T细胞的过继性细胞转移(ACT)疗法在癌症试验中显示出前景。对T细胞疗法，尤其是具有改善的功效的CART细胞疗法存在医学需求。
技术实现思路
本文披露的方法和组合物涉及赖氨酸特异性脱甲基化酶1(LSD1)的抑制剂的用途，该抑制剂结合使用和/或制造免疫效应...
【技术保护点】
1.一种LSD1抑制剂，所述LSD1抑制剂用于在治疗受试者中使用，所述LSD1抑制剂包含3-(3-氨基-2-甲基苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-6-甲基-1H-吲哚-5-甲腈，其中，所述受试者已经接受、正在接受或将要接受包含免疫效应细胞，例如被工程化为表达CAR的免疫效应细胞的疗法。/n
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20160930 CN PCT/CN2016/1012131.一种LSD1抑制剂，所述LSD1抑制剂用于在治疗受试者中使用，所述LSD1抑制剂包含3-(3-氨基-2-甲基苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-6-甲基-1H-吲哚-5-甲腈，其中，所述受试者已经接受、正在接受或将要接受包含免疫效应细胞，例如被工程化为表达CAR的免疫效应细胞的疗法。
2.一种LSD1抑制剂，所述LSD1抑制剂用于在制造免疫效应细胞，例如被工程化为表达CAR的免疫效应细胞中使用，所述LSD1抑制剂包含3-(3-氨基-2-甲基苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-6-甲基-1H-吲哚-5-甲腈。
3.一种治疗受试者的方法，所述方法包括向所述受试者给予LSD1抑制剂和被工程化为表达CAR的免疫效应细胞群体，其中，所述LSD1抑制剂包含3-(3-氨基-2-甲基苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-6-甲基-1H-吲哚-5-甲腈。
4.如权利要求1-3中任一项所述的用于使用的LSD1抑制剂或方法，其中：
a)在向所述受试者给予所述免疫效应细胞群体之前给予所述LSD1抑制剂；
b)所述LSD1抑制剂与所述免疫效应细胞群体同时给予；
c)在向所述受试者给予所述免疫效应细胞群体之后给予所述LSD1抑制剂；或
d)a)、b)和c)中的两项或全部的任何组合。
5.如权利要求4所述的用于使用的LSD1抑制剂或方法，其中，在向所述受试者给予所述免疫效应细胞群体之前给予所述LSD1抑制剂，并且其中所述LSD1抑制剂的所述给予在所述免疫效应细胞群体的给予之后持续一段时间。
6.如权利要求5所述的用于使用的LSD1抑制剂或方法，其中，所述LSD1抑制剂的所述给予是以相对于在所述LSD1抑制剂不存在下给予的所述免疫效应细胞的等效群体，足以增加所述免疫效应细胞群体的抗肿瘤作用的量进行。
7.一种增加被工程化为表达CAR，例如CART19(例如，CTL019)的免疫效应细胞群体的治疗功效的方法，所述方法包括使所述细胞与包含3-(3-氨基-2-甲基苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-6-甲基-1H-吲哚-5-甲腈的LSD1抑制剂接触，所述LSD1抑制剂的量足以短暂地或永久地降低所述细胞中LSD1的活性或表达。
8.如权利要求1-7中任一项所述的用于使用的LSD1抑制剂或方法，其中，任选地，与未与所述LSD1抑制剂接触的细胞相比，所述LSD1抑制剂的给予或接触使得：
1)初始T细胞，例如TSCM细胞的比例增加；
2)初始T细胞，例如TSCM细胞的数量增加；
3)TEM细胞的数量减少；
4)TEM细胞的比例降低；
5)CD45RA+CD62L+T细胞的比例增加；
6)CD45RA+CD62L+T细胞的数量增加；
7)PD-1阳性免疫效应细胞的比例降低；
8)PD-1阴性免疫效应细胞/PD-1阳性免疫效应细胞的比率增加；
9)PD-1+/Lag3+/Tim3+免疫效应细胞的比例降低；
10)PD-1-/Lag3-/Tim3-免疫效应细胞与PD-1+/Lag3+/Tim3+免疫效应细胞的比率增加；
11)所述免疫效应细胞的增殖增加；
12)来自所述免疫效应细胞群体的细胞因子(例如，IFNg和/或IL-2)的产生增加；或
13)上述中的两项、三项、四项、五项、六项、七项、八项、九项、十项、十一项、十二项或更多项(例如，全部)的组合。
9.一种治疗受试者的方法，所述方法包括：
a)向受试者给予包含3-(3-氨基-2-甲基苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-6-甲基-1H-吲哚-5-甲腈的LSD1抑制剂；
b)在所述LSD1抑制剂的所述给予之后，从步骤a)的所述受试者收集免疫效应细胞群体；
c)离体提供所述免疫效应细胞群体；
d)使所述离体免疫效应细胞群体与所述LSD1抑制剂接触，其中与未接触的离体免疫效应细胞群体相比，与所述LSD1抑制剂的接触引起以下中的一项或多项发生：
1)初始T细胞，例如TSCM细胞的比例增加；
2)初始T细胞，例如TSCM细胞的数量增加；
3)TEM细胞的数量减少；
4)TEM细胞的比例降低；
5)CD45RA+CD62L+T细胞的比例增加；
6)CD45RA+CD62L+T细胞的数量增加；
7)PD-1阳性免疫效应细胞的比例降低；
8)PD-1阴性免疫效应细胞/PD-1阳性免疫效应细胞的比率增加；
9)PD-1+/Lag3+/Tim3+免疫效应细胞的比例降低；
10)PD-1-/Lag3-/Tim3-免疫效应细胞与PD-1+/Lag3+/Tim3+免疫效应细胞的比率增加；
11)所述免疫效应细胞的增殖增加；
12)来自所述免疫效应细胞群体的细胞因子(例如，IFNg和/或IL-2)的产生增加；或
13)上述中的两项、三项、四项、五项、六项、七项、八项、九项、十项、十一项、十二项或更多项(例如，全部)的组合；以及
e)向所述受试者给予所述免疫效应细胞群体。
10.如权利要求9所述的方法，其中，e)的所述步骤进一步包括向步骤e)的所述受试者给予所述LSD1抑制剂。
11.如权利要求9或10所述的方法，所述方法进一步包括将编码CAR的核酸插入所述离体免疫效应细胞群体的细胞中的步骤。
12.一种制备免疫效应细胞群体的方法，所述方法包括：
a)使免疫效应细胞群体与包含3-(3-氨基-2-甲基苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-6-甲基-1H-吲哚-5-甲腈的LSD1抑制剂接触；
由此制备免疫效应细胞群体，
其中，与未接触的免疫效应细胞群体相比，与所述LSD1抑制剂的接触引起以下中的一项或多项发生：
1)初始T细胞，例如TSCM细胞的比例增加；
2)初始T细胞，例如TSCM细胞的数量增加；
3)TEM细胞的数量减少；
4)TEM细胞的比例降低；
5)CD45RA+CD62L+T细胞的比例增加；
6)CD45RA+CD62L+T细胞的数量增加；
7)PD-1阳性免疫效应细胞的比例降低；
8)PD-1阴性免疫效应细胞/PD-1阳性免疫效应细胞的比率增加；
9)PD-1+/Lag3+/Tim3+免疫效应细胞的比例降低；
10)PD-1-/Lag3-/Tim3-免疫效应细胞与PD-1+/Lag3+/Tim3+免疫效应细胞的比率增加；
11)所述免疫效应细胞的增殖增加；
12)来自所述免疫效应细胞群体的细胞因子(例如，IFNg和/或IL-2)的产生增加；或
13)上述中的两项、三项、四项、五项、六项、七项、八项、九项、十项、十一项、十二项或更多项(例如，全部)的组合。
13.如权利要求12所述的方法，所述方法进一步包括b)将编码所述CAR的核酸插入所述免疫效应细胞群体的细胞中的步骤。
14.如权利要求13所述的方法，其中步骤a)的所述接触在步骤b)的所述插入
1)之前；
2)同时；
3)之后；或
4)以上1)至3)中的两种或更多种(例如，全部)的任何组合；
发生。
15.如权利要求12-14中任一项所述的方法，其中，步骤a)的所述接触和任选地步骤b)的所述插入是离体的。
16.一种免疫效应细胞群体，所述免疫效应细胞群体通过如权利要求12-15中任一项所述的方法制备。
17.一种被工程化为表达嵌合抗原受体(CAR)的免疫效应细胞群体，其中，所述CAR包含抗原结合结构域、跨膜结构域和细胞内信号传导结构域，并且其中所述细胞中LSD1的表达和/或功能已被降低或消除，其中所述免疫效应细胞群体包含LSD1抑制剂，所述LSD1抑制剂包含3-(3-氨基-2-甲基苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-6-甲基-1H-吲哚-5-甲腈。
18.如权利要求17所述的免疫效应细胞群体，其中，所述免疫效应细胞群体已经与LSD1抑制剂接触。
19.如前述权利要求中任一项所述的用于使用的LSD1抑制剂、方法或免疫效应细胞群体，其中，所述免疫效应细胞群体包含T细胞或NK细胞，例如由T细胞或NK细胞组成，例如，其中所述免疫效应细胞是人类细胞。
20.如权利要求19所述的用于使用的LSD1抑制剂、方法或免疫效应细胞群体，其中，所述T细胞是CD8+T细胞、CD4+T细胞或其组合。
21.如前述权利要求中任一项所述的用于使用的LSD1抑制剂、方法或免疫效应细胞群体，其中，所述CAR包含抗原结合结构域(所述抗原结合结构域任选地是抗体或抗体片段，TCR或TCR片段)、跨膜结构域和细胞内信号传导结构域(所述细胞内信号传导结构域任选地是包含共刺激结构域和/或初级信号传导结构域的细胞内信号传导结构域)。
22.如权利要求21所述的用于使用的LSD1抑制剂、方法或免疫效应细胞群体，其中，所述抗原结合结构域结合至选自下组的肿瘤抗原，该组由以下组成：CD19、TSHR、CD123、CD22、CD30、CD171、CS-1、CLL-1、CD33、EGFRvIII、GD2、GD3、BCMA、TnAg、PSMA、ROR1、FLT3、FAP、TAG72、CD38、CD44v6、CEA、EPCAM、B7H3、KIT、IL-13Ra2、间皮素、IL-11Ra、PSCA、PRSS21、VEGFR2、LewisY、CD24、PDGFR-β、SSEA-4、CD20、叶酸受体α、ERBB2(Her2/neu)、MUC1、EGFR、NCAM、前列腺酶、PAP、ELF2M、肝配蛋白B2、IGF-I受体、CAIX、LMP2、gp100、bcr-abl、酪氨酸酶、EphA2、岩藻糖基GM1、sLe、GM3、TGS5、HMWMAA、o-乙酰基-GD2、叶酸受体β、TEM1/CD248、TEM7R、CLDN6、GPRC5D、CXORF61、CD97、CD179a、ALK、聚唾液酸、PLAC1、GloboH、NY-BR-1、UPK2、HAVCR1、ADRB3、PANX3、GPR20、LY6K、OR51E2、TARP、WT1、NY-ESO-1、LAGE-1a、MAGE-A1、豆荚蛋白、HPVE6、HPVE7、MAGEA1、ETV6-AML、精子蛋白17、XAGE1、Tie2、MAD-CT-1、MAD-CT-2、Fos相关抗原1、p53、p53突变体、前列腺特异性蛋白、存活素和端粒酶、PCTA-1/半乳凝素8、MelanA/MART1、Ras突变体、hTERT、肉瘤易位断点、ML-IAP、ERG(TMPRSS2ETS融合基因)、NA17、PAX3、雄性激素受体、细胞周期蛋白B1、MYCN、RhoC、TRP-2、CYP1B1、BORIS、SART3、PAX5、OY-TES1、LCK、AKAP-4、SSX2、RAGE-1、人端粒酶逆转录酶、RU1、RU2、肠道羧基酯酶、muthsp70-2、CD79a、CD79b、CD72、LAIR1、FCAR、LILRA2、CD300LF、CLEC12A、BST2、EMR2、LY75、GPC3、FCRL5、以及IGLL1。
23.如权利要求22所述的用于使用的LSD1抑制剂、方法或免疫效应细胞群体，其中，所述肿瘤抗原是CD19或BCMA。
24.如权利要求23所述的用于使用的LSD1抑制剂、方法或免疫效应细胞群体，其中，所述抗原结合结构域是包含以下的抗体或抗体片段：
(i)根据表6-9的CD19结合结构域的氨基酸序列，例如，根据表9的CTL019scFv结构域的氨基酸序列或根据SEQIDNO：957的氨基酸序列，或与其至少95％相同的氨基酸序列；
(ii)根据表6-9的人源化CD19结合结构域的氨基酸序列，例如，根据表9的CAR2scFv结构域的氨基酸序列或根据SEQIDNO：898的氨基酸序列，或与其至少95％相同的氨基酸序列；或
(iii)根据表11A-11B的BCMA结合结构域的氨基酸序列，例如，根据表11A的139109scFv结构域的氨基酸序列或根据SEQIDNO：967的氨基酸序列，或与其至少95％相同的氨基酸序列；或者
其中所述CAR包含：
(i)根据表6-9的CD19CAR的氨基酸序列，例如，根据表9的CTL019的氨基酸序列或根据SEQIDNO：956的氨基酸序列，或与其至少95％相同的氨基酸序列；
(ii)根据表6-9的人源化CD19CAR的氨基酸序列，例如，根据表9的CAR2的氨基酸序列或根据SEQIDNO：902的氨基酸序列，或与其至少95％相同的氨基酸序列；或
(iii)根据表11A-11B的BCMACAR的氨基酸序列，例如，根据表11A的139109CAR的氨基酸序列或根据SEQIDNO：971的氨基酸序列，或与其至少95％相同的氨基酸序列。
25.如权利要求21-24中任一项所述的用于使用的LSD1抑制剂、方法或免疫效应细胞群体，其中，所述跨膜结构域包含：
(i)具有SEQIDNO：12的氨基酸序列的至少一个、两个或三个修饰、但不超过20、10或5个修饰的氨基酸序列，或与SEQIDNO：12的氨基酸序列具有95％-99％同一性的序列；或
(ii)SEQIDNO：12的序列。
26.如权利要求21-25中任一项所述的用于使用的LSD1抑制剂、方法或免疫效应细胞群体，其中，所述抗原结合结构域通过铰链区与所述跨膜结构域连接，其中所述铰链区包含SEQIDNO：2或SEQIDNO：6、或其具有95％-99％同一性的序列。
27.如权利要求21-26中任一项所述的用于使用的LSD1抑制剂、方法或免疫效应细胞群体，其中，所述细胞内信号传导结构域包含初级信号传导结构域和/或共刺激信号传导结构域，其中所述初...
【专利技术属性】
技术研发人员：G·莫茨，K·J·马夫拉基亚斯，刘金镖，刘磊，郑乾刚，寻国良，肖启桃，
申请(专利权)人：诺华股份有限公司，宾夕法尼亚大学托管会，
类型：发明
国别省市：瑞士;CH
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