粘液屏障性能的增强制造技术

一种组合物或避孕组合物及其用途，该组合物或避孕组合物包含生理学上可接受的载体中的粘膜粘附聚合物，其中粘膜粘附聚合物由4至20个通过醚键、酯键或酰胺键相互连接的单体单元组成，该单体单元选自由氨基官能化的C6糖、C6糖、氨基官能化的C5糖、C5糖、氨基酸、脂肪酸衍生的C6糖和脂肪酸衍生的C5糖组成的清单。

Enhancement of mucus barrier performance

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】粘液屏障性能的增强
本专利技术涉及包含粘膜粘附聚合物和生理学上可接受的胶凝剂的组合物，及其在治疗或避孕中的用途。该粘膜粘附聚合物可以交联粘液层而不使粘液聚结。
技术介绍
在人体内，包括肺、胃肠道和女性生殖道内暗藏有超过400平方米的上皮表面。湿的上皮表面依赖于粘液凝胶保护其防止脱水、剪切应力和感染。除水外，粘液主要含有与蛋白质、脂质和盐混合的粘蛋白生物聚合物。粘蛋白是大型糖蛋白，其由稠密地布置有可以占分子的分子量的至多50％的低聚糖的延伸的中心蛋白核构成。粘蛋白在这种保护功能中起着核心作用，产生基于尺寸排阻和亲和力的选择性过滤，防止许多有害分子到达上皮表面。然而，在某些情况下，粘液凝胶可能无法正确保护上皮细胞。例如，干眼症和口干症影响至少8％的人群。由于这些表面失去水合和润滑，症状可能会严重不适，而且由于感染风险增加，也会对健康造成威胁。如克罗恩病或溃疡性结肠炎的炎性肠病也与粘蛋白凝胶未能正确地保护上皮表面免受共生或致病细菌影响有关。细菌进入上皮细胞会触发难以停止的炎症循环。粘膜粘附聚合物由于其粘附性质已经用于药物递送。例如，它们已被用于将药物递送到炎症部位。粘膜粘附聚合物通常与药物一起组装成材料或凝胶，旨在将药物浓缩于粘液层的表面上并改进药物递送。WO2004069230涉及含有生理活性剂，即药物和持续释放或粘膜粘附剂，例如，壳聚糖的药物组合物，其用于延长活性剂从组合物中的释放。壳聚糖的另一个用途是女性避孕。CN102895256涉及一种适用于女性避孕和杀真菌效果的壳聚糖凝胶发泡剂及其制备方法，并且属于发泡剂生产
根据该公开，壳聚糖分子被截留于与卡波姆结合的固体泡沫基质中，这会物理地阻止精子通过。已知粘膜粘附分子促进粘膜组织的紧密和增厚或增强屏障功能，但使用表明，粘膜粘附聚合物和粘液渗透纳米颗粒将会交联并聚结粘液。具体地，当存在高分子量的聚丙烯酸如卡波姆时，丙烯酸单体中的羧基官能团会与壳聚糖链中的碱性氨基形成离子型复合物，导致形成高度溶胀的互相贯穿的聚合物网络。因此，粘液的聚结会导致粘液内孔隙的打开，并导致粘液的屏障性能削弱。因此，需要改进粘液的交联而不发生聚结。
技术实现思路
因此，在该背景下，本专利技术的目的是提供可以交联粘液层而不聚结粘液的粘膜粘附聚合物。本专利技术人出乎意料地发现，由4至20个通过醚、酯或酰胺键相互连接的单体单元组成的粘膜粘附聚合物获得了增强的效果，其中单体单元选自由氨基官能化的C6糖、C6糖、氨基官能化的C5糖、C5糖、氨基酸、脂肪酸衍生C6糖和脂肪酸衍生C5糖组成的列表，其中粘膜粘附聚合物的至少50％的单体单元包含氨基基团或粘膜粘附聚合物的至少50％的单体单元选自由丙氨酸、甲硫氨酸、半胱氨酸、苯丙氨酸、亮氨酸、缬氨酸、异亮氨酸、脂肪酸衍生的C6糖和脂肪酸衍生的C5糖组成的列表。在第一方面中，本专利技术涉及包含上文定义的粘膜粘附聚合物和生理学上可接受的胶凝剂的组合物。在另一方面中，本专利技术涉及包含如上定义的粘膜粘附聚合物和生理学上可接受的胶凝剂的组合物，用于疗法，例如用于治疗粘膜损伤。在进一步的方面中，本专利技术涉及包含上文定义的粘膜粘附聚合物和生理学上可接受的胶凝剂的避孕组合物。在另一方面中，本专利技术涉及包含含有上文定义的粘膜粘附聚合物的组合物、生理学上可接受的胶凝剂和施药器的部件的试剂盒。小尺寸的聚合物有利地允许分子在粘液内扩散。粘膜粘附聚合物到粘膜中的改进的扩散使得可以在大的厚度上交联粘液层，而不会聚结粘液。小的粘膜粘附聚合物与粘液复合，从而阻塞网络的孔隙并增强其屏障性能。此外，与较大尺寸的聚合物相比，小尺寸聚合物通常在适于递送至受试者的粘膜的条件下更可溶。因此，粘膜粘附聚合物可以更有效地递送到粘膜，这转而允许比使用更大粘膜粘附聚合物分子可获得的交联更强，而因此更有效。粘膜粘附聚合物通常可以是阳离子型的，例如至少50％的单体具有带正电荷的氨基，或疏水的，例如至少50％的单体具有疏水侧链。交联的粘液的有效持续时间由粘液的生物更新时间决定，粘液的生物更新时间可以根据身体的不同器官，例如眼睛，呼吸道，口腔或生殖道而不同。交联时间可以为1、2、3、4、5、6、7、8、9、10小时，1、2、3天或甚至长达10天。因此，粘膜粘附聚合物会提供阻止细胞和微生物如细菌、病毒和精子渗透交联的粘液并扩散到粘膜中的更可靠的屏障效果。因此，本专利技术的一个方面是用于预防妊娠和/或性传播感染(STI)的组合物，例如避孕组合物。通过与生理学上可接受的胶凝剂组合，组合物和粘液之间的接触面积最大化。增加的接触面积可以帮助确保最大量的粘膜粘附聚合物可以扩散到粘液层中并改变其性质。还有助于增加扩散的是组合物的高密度。通过具有高的组合物密度，优选类似于水的密度，如半固体凝胶，施加的组合物可以改变形状并包封宫颈入口的整个表面。此外，本专利技术提供了不含具有不期望的副作用的激素或化学品的避孕组合物。不期望的作用可能包括栓塞、偏头痛或轻微副作用，如影响月经周期。根据本专利技术的粘膜粘附聚合物的有效时间由粘液的更新时间决定，这意味着避孕效果是暂时的。避孕药在有效时间后溶解，而生育能力不受影响。充分避孕的时间受到几个因素的影响，如粘液的生物更新时间、粘膜粘附聚合物的浓度等，并持续一段时间，如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10小时，1、2、3天或甚至长达10天，这是足以阻止精子细胞进入子宫颈的时间。通过阻止精子进入子宫颈，阴道的酸性环境将降低精子的运动性并削弱精子而使其无法使卵子受精。在自然条件下，精子细胞需要在几分钟内进入子宫颈才能存活。单次施加获得完全的避孕效果，这意味着避孕组合物的非连贯使用可以提供与连贯使用相同的保护。单次施加获得完全的避孕效果，这意味着宫颈粘液与避孕组合物的暂时接触提供与宫颈粘液的持续接触相同的完全保护。粘膜粘附聚合物由4至20个通过醚键、酯键或酰胺键相互连接的单体单元构成。此外，多糖单体可以通过醚键、酯键和/或缩醛键连接。在本专利技术的一个实施方式中，粘膜粘附聚合物的至少50％的单体包含氨基。在本专利技术的另一个实施方式中，粘膜粘附聚合物的至少50％的单体包含疏水基团。氨基使粘膜粘附聚合物呈碱性，这有利于它们与粘膜的结合。碱性氨基特别地提供更有效的交联。此外，当粘膜粘附聚合物的至少50％单体包含疏水基团时，粘膜粘附聚合物还可以粘附并扩散到粘膜中以交联粘膜而不会聚结粘液。在本专利技术的上下文中，氨基是-NH2，其中一个或两个氢原子可以被基团R取代，或氨基可以是具有3个R基团的季氨基。R可以选自C1-4烷基，可选地被一个或多个-OH、-SH或-NH2取代，并且当在相同的氮原子上存在多于一个R时，它们可以相同或不同。只要R具有4个或更少的碳原子，特别是当R的氢原子被一个或多个-OH、-SH或-NH2取代时，氨基通常是碱性的。更长的烷基链，例如，具有5个或更多个碳原子的氨基，倾向于掩盖氨基的碱性，并且在本专利技术的上下文中，带有5个或更多个碳原子的烷基的氨基不算作氨基。同样地，糖也可以包含酰胺基团，例如，-CONHCH3或-NHCHO，但在本专利技术的上下文中，这些基团不算作氨基。本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种组合物，包含粘膜粘附聚合物和生理学上可接受的胶凝剂，其中所述聚合物由4至20个通过醚键、酯键或酰胺键相互连接的单体单元组成，所述单体单元选自由氨基官能化的C6糖、C6糖、氨基官能化的C5糖、C5糖、氨基酸、脂肪酸衍生的C6糖和脂肪酸衍生的C5糖组成的清单，其中所述粘膜粘附聚合物的至少50％的单体单元包含氨基或所述粘膜粘附聚合物的至少50％的单体单元选自由丙氨酸、甲硫氨酸、半胱氨酸、苯丙氨酸、亮氨酸、缬氨酸、异亮氨酸、脂肪酸衍生的C6糖和脂肪酸衍生的C5糖组成的清单。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170407 EP 17165525.11.一种组合物，包含粘膜粘附聚合物和生理学上可接受的胶凝剂，其中所述聚合物由4至20个通过醚键、酯键或酰胺键相互连接的单体单元组成，所述单体单元选自由氨基官能化的C6糖、C6糖、氨基官能化的C5糖、C5糖、氨基酸、脂肪酸衍生的C6糖和脂肪酸衍生的C5糖组成的清单，其中所述粘膜粘附聚合物的至少50％的单体单元包含氨基或所述粘膜粘附聚合物的至少50％的单体单元选自由丙氨酸、甲硫氨酸、半胱氨酸、苯丙氨酸、亮氨酸、缬氨酸、异亮氨酸、脂肪酸衍生的C6糖和脂肪酸衍生的C5糖组成的清单。


2.根据权利要求1所述的组合物，其中，所述单体单元选自由精氨酸、赖氨酸、组氨酸、鸟氨酸、β-丙氨酸、甘氨酸、丝氨酸、苏氨酸、天冬酰胺和谷氨酰胺组成的组。


3.根据权利要求1或2所述的组合物，其中，所述粘膜粘附聚合物选自由聚赖氨酸、聚鸟氨酸、聚精氨酸、阳离子化二醛纤维素(DAC)、阳离子羟乙基纤维素、壳聚糖、壳聚糖-三甲基、壳聚糖-巯基乙酸、壳聚糖-亚氨基四氢噻吩和壳聚糖-硫代乙脒组成的组。


4.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中，所述粘膜粘附聚合物由式(I)描述，



其中，n是2至10的整数。


5.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中，药用载体是水、DMSO、盐水或它们的组合。


6.一种用于在治疗中使用的组合物，包含粘膜粘附聚合物和生理学上可接受的胶凝剂，所述粘膜粘附聚合物由4至20个通过醚键、酯键或酰胺键相互连接的单体单元组成，所述单体单元选自由氨基官能化的C6糖、C6糖、氨基官能化的C5糖、C5糖、氨基酸、脂肪酸衍生的C6糖和脂肪酸衍生的C5糖组成的清单，其中所述粘膜粘附聚合物的至少50％的单体单元包含氨基或所述粘膜粘附聚合物的至少50％的单体单元选自由丙氨酸、甲硫氨酸、半胱氨酸、苯丙氨酸、亮氨酸、缬氨酸、异亮氨酸、脂肪酸衍生的C6糖和脂肪酸衍生的C5糖组成的清单。


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【专利技术属性】
技术研发人员：托马斯·克鲁齐耶，
申请(专利权)人：赛可勒生物医学避孕法有限公司，
类型：发明
国别省市：丹麦;DK