用于粘液屏障性增强的阴道避孕组合物制造技术

本公开涉及阴道避孕组合物，其包含一种或多种活性成分和生理学可用的胶凝剂，其中所述一种或多种活性成分中的至少一种是粘膜粘附聚合物，其中所述粘膜粘附聚合物具有20.000Da至100.000Da之间的分子量，其中所述粘膜粘附聚合物由通过醚键、酯键、酰胺键或其组合彼此连接的多个单体单元组成，其中所述单体单元选自C6糖、氨基官能化的C6糖、氨基酸或其组合，并且其中至少50％的所述单体单元包含至少一个氨基。本公开还涉及阴道避孕组合物的用途、用于疗法的阴道避孕组合物、用作避孕药或避孕剂的阴道避孕组合物和用于生育控制或生育控制疗法的阴道避孕组合物。疗法的阴道避孕组合物。疗法的阴道避孕组合物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于粘液屏障性增强的阴道避孕组合物


[0001]本专利技术涉及包含一种或多种活性成分和生理学可用的胶凝剂的阴道避孕组合物(vaginal contraceptive composition)，其中所述一种或多种活性成分中的至少一种是粘膜粘附聚合物(mucoadhesive polymer)。本专利技术还涉及这种阴道避孕组合物在治疗或避孕中的用途。所述粘膜粘附聚合物可以交联粘液(mucus)层而不使粘液聚集。

技术介绍

[0002]在本文中仅为了方便引用和并入了专利文件，并且这不反映这些专利文件的有效性、专利性和/或可执行性的任何观点。
[0003]不喜欢激素避孕药，但是无法获得方便(不植入、易于使用，灵活使用)且有效(在典型使用情况下大于90％的效力)的替代物的妇女人数快速增加。的确，在欧洲和美国有1.25亿夫妻使用生育控制，并且激素避孕药(丸剂、贴片、植入物、环等)是到目前为止最常用的生育控制方法。然而，对于激素所引起的副作用的认识不断提高导致市场对于避孕药的颠覆。目前，存在激素避孕药的副作用的明确证据。包括50万至180万妇女的3项研究显示激素避孕药的使用使妇女服用抗抑郁剂的比率提高了23％并且对于青少年，该比率接近加倍(Charlotte Wessel Skovlund,Lina SteinrudLars Vedel Kessing,andLidegaard.2016.“Association of Hormonal Contraception With Depression.”JAMA Psychiatry 73(11):1154
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62)，使妇女的自杀尝试率提高了197％并且自杀率提高了308％(Charlotte Wessel Skovlund,Lina SteinrudLars Vedel Kessing,Theis Lange,andLidegaard.2017.“Association of Hormonal Contraception With Suicide Attempts and Suicides.”The American Journal of Psychiatry,11月)并且当使用不足1年时，使发生乳腺癌的风险提高了9％，并且当使用10年时，提高了高达38％(Lina S.Charlotte W.Skovlund,Philip C.Hannaford,Lisa Iversen,Shona Fielding,andLidegaard.2017.“Contemporary Hormonal Contraception and the Risk of Breast Cancer.”The New England Journal of Medicine 377(23):2228
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39)。许多妇女目前希望远离激素避孕，但是她们尚不能够找到适合的替代物。当前的替代物是不方便的(避孕套、隔膜)或创伤性的(铜和激素洗脱植入物)，并且在实际使用情况下可以是不太有效的(例如，避孕套仅平均85％有效)。
[0004]在人体内隐藏着超过400平方米的上皮表面，包括肺、胃肠道和女性生殖道。湿润的上皮表面依赖于粘液凝胶来保护避免脱水、剪切应力和感染。除水之外，粘液主要含有与蛋白、脂质和盐混合的粘蛋白生物聚合物。粘蛋白是大型糖蛋白，它由密集缀合着寡糖的延伸的中央蛋白核心组成，其可以占到该分子的分子量的最多达50％。粘蛋白的主要作用是保护功能，其产生屏障，该屏障用作尺寸排阻和基于亲和性的选择性过滤器，从而防止多种有害分子达到上皮表面。
[0005]由于它们的粘附性，粘膜粘附聚合物已用于药物递送。例如，它们已被用于将药物
递送至炎症位点。
[0006]粘膜粘附聚合物通常与药物一起组装到材料或凝胶中，其目的是将药物集中在粘液层表面并改善药物递送。
[0007]WO2004069230涉及药物组合物，其含有生理学活性剂，即药物，和用于延长所述活性剂从组合物中的释放的缓释剂或粘膜粘附剂，例如，壳聚糖。
[0008]壳聚糖的其它用途在于女性避孕。这种的一个实例可见于CN102895256，其涉及适合于女性避孕和杀真菌作用的壳聚糖凝胶泡沫剂及其制备方法，并且属于泡沫剂生产的
根据本专利技术公开，将壳聚糖分子与聚丙烯酸一起截留在固体泡沫基质中，其物理防止精子通过。另外，所述壳聚糖具有2000
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5000Da的分子量分布，大于95％的脱乙酰化度和5
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10wt.％的浓度，然而聚丙烯酸处于1
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3wt.％的浓度。
[0009]用于女性避孕的壳聚糖的另一个实例可见于WO2018185321，其涉及粘膜粘附聚合物，更具体地壳聚糖，其可以使粘液层交联且无粘液聚集。壳聚糖由4至20个单体单元组成且脱乙酰化度大于50％。
[0010]第三个实例可见于US4474769，其涉及将壳聚糖制剂直接在女性子宫腔中注入延长的一段时间的方法以杀死哺乳动物精子或使哺乳动物精子失活。
[0011]已知粘膜粘附分子促进粘膜组织的紧密度(tightness)和增稠或者提高屏障功能，但是使用显示粘膜粘附聚合物和粘液
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透过(mucus
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penetrating)纳米颗粒将使粘液交联和聚集，从而导致形成了高度膨胀的互穿聚合物网络。因此，粘液聚集导致粘液内孔打开并造成粘液屏障性减弱。因此，在显示出粘液交联改善且无聚集的组合物领域内仍存在需求。
[0012]因此，本专利技术的目标在于提供粘膜粘附聚合物，其可以使女性宫颈入口，即外宫颈的粘液层交联，且不使粘液聚集，或者与本领域先前的组合物相比，聚集程度更低。外宫颈是宫颈外部上的保护性粘膜。优选地，粘膜粘附聚合物还可以使内宫颈(它是宫颈管的粘膜)处的女性宫颈入口的粘液层交联。交联应使得它足以防止活动的精子移动通过粘液层。
[0013]本专利技术的另一个目标在于提供粘膜粘附聚合物，所述粘膜粘附聚合物提供了用于防止细胞和微生物，如细菌、病毒和/或精子透过交联粘液并扩散到粘膜中的更可靠的屏障效果。
[0014]本专利技术的另一个目标在于提供粘膜粘附聚合物，所述粘膜粘附聚合物提供了用于防止妊娠和/或性传播感染(STI)的充分的屏障效果。

技术实现思路

[0015]在本文中公开了新开发的技术，该技术提供了无创、便于使用且有效的激素避孕的替代物。该策略依赖于使子宫颈粘液(阴道和子宫之间的身体的天然屏障)对精细胞暂时不可透过。子宫颈粘液保护妇女不被感染并且在整个月对外源细胞基本不可透过。然而，在排卵日前后，激素变化使粘液疏松，其然后变得对精细胞高度可透过。据发现粘膜粘附(生物)聚合物向子宫颈粘液的递送可以改变粘液凝胶的微观结构并借此增强身体自身的天然屏障并防止受精作用。
[0016]先前已规定含有4至20个单体的低分子量粘膜粘附聚合物(参见，例如，WO2018185321或者Biomacromolecules,2018,19,3,872本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种阴道避孕组合物，包含一种或多种活性成分和生理学可用的胶凝剂，其中所述一种或多种活性成分中的至少一种是粘膜粘附聚合物，其中所述粘膜粘附聚合物具有20.000Da至100.000Da之间的分子量，其中所述粘膜粘附聚合物由通过醚键、酯键、酰胺键或其组合彼此连接的多个单体单元组成，其中所述单体单元选自C6糖、氨基官能化的C6糖、氨基酸或其组合，并且其中至少50％的所述单体单元包含至少一个氨基。2.根据权利要求1所述的阴道避孕组合物，其中所述阴道避孕组合物不是泡沫。3.根据前述权利要求中任一项所述的阴道避孕组合物，其中所述粘膜粘附聚合物的分子量为20.000Da至90.000Da，如30.000Da至75.000Da，如30.000Da至60.000Da，如30.000Da至50.000Da，如30.000Da至40.000Da。4.根据前述权利要求中任一项所述的阴道避孕组合物，其中至少55％的所述单体单元包含至少一个氨基，如至少60％的所述单体单元包含至少一个氨基，如至少65％的所述单体单元包含至少一个氨基，如至少70％的所述单体单元包含至少一个氨基。5.根据前述权利要求中任一项所述的阴道避孕组合物，其中至少一个氨基为伯胺。6.根据前述权利要求中任一项所述的阴道避孕组合物，其中所述单体单元选自C6糖、氨基官能化的C6糖或其组合。7.根据前述权利要求中任一项所述的阴道避孕组合物，其中所述单体单元是氨基官能化的C6糖。8.根据前述权利要求中任一项所述的阴道避孕组合物，其中所述单体单元是D
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葡萄糖胺和N
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乙酰基
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D
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葡萄糖胺的组合。9.根据权利要求8所述的阴道避孕组合物，其中至少50％为D
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葡萄糖胺并且50％或更少为N
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乙酰基
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D
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葡萄糖胺，如50％至100％为D
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葡萄糖胺并且0％至50％为N
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乙酰基
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D
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葡萄糖胺，如至少65％为D
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【专利技术属性】
技术研发人员：托马斯，
申请(专利权)人：赛可勒生物医学避孕法有限公司，
类型：发明
国别省市：