稳定的胰岛素制剂制造技术

本发明专利技术特别涉及含水液体药物制剂，其包含：(i)胰岛素化合物；(ii)锌离子；(iii)浓度为1mM或更高的选自在25℃对锌离子结合而言的logK在4.5‑10范围的物质的锌结合物质；(iv)浓度为低于约0.3mM的选自在25℃对锌离子结合而言的logK大于12.3的物质的锌结合物质；和(v)非离子表面活性剂。还提供了相关的方法、用途和药物组合物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】稳定的胰岛素制剂专利
本专利技术特别涉及胰岛素和胰岛素类似物的速效含水液体制剂。这类制剂适于治疗患有糖尿病、尤其是1型糖尿病的对象。专利技术背景糖尿病是一种与血糖水平控制较差(导致低血糖或高血糖)有关的代谢紊乱。未治疗的糖尿病可导致严重的微血管和大血管并发症，包括冠状动脉疾病、外周动脉疾病、中风、糖尿病性肾病、神经病和视网膜病。两种主要类型的糖尿病为(i)1型糖尿病，其由于胰腺不产生胰岛素导致，常见治疗是胰岛素替代疗法，和(ii)2型糖尿病，其中患者的胰岛素生成不足或具有胰岛素抗性，其治疗包括胰岛素增敏剂(例如二甲双胍或吡格列酮)、传统的胰岛素促分泌素(例如磺酰脲)、减少肾脏中葡萄糖吸收从而促进葡萄糖排泄的SGLT2抑制剂(例如达格列净(dapagliflozin)、卡格列净(canagliflozin)和恩格列净(empagliflozin))、刺激从胰腺β-细胞释放胰岛素的GLP-1激动剂(例如艾塞那肽(exenatide)和度拉糖肽(dulaglutide))和抑制导致胰岛素分泌增加的GLP-1分解的DPPIV抑制剂(例如西他列汀(sitagliptin)或维格列汀(vildagliptin))。患有2型糖尿病的患者可能最终需要胰岛素替代疗法。对于需要胰岛素替代疗法的患者，有一系列可能的治疗选择。最近，重组人胰岛素的使用已经被具有改良性质如比正常胰岛素的作用时间更长或作用更快的胰岛素类似物的使用所超越。因此，用于患者的常规方案涉及在进餐时间前后接受补充有速效胰岛素的长效基础胰岛素。胰岛素是由经由二硫键桥连接的两条链(A链和B链，长度分别为21和30个氨基酸)形成的肽激素。胰岛素在中性pH下通常以六聚体的形式存在，各个六聚体含有三个通过锌离子结合到一起的二聚体。已知胰岛素上的组氨酸残基参与与锌离子的相互作用。胰岛素以六聚体的形式储存在体内，但是其单体形式是活性形式。传统上，也在存在锌离子的情况下以六聚体形式配制了胰岛素的治疗组合物。典型地，每个胰岛素六聚体存在大约三个锌阳离子。已经认识到六聚体形式在注射部位的吸收比单体和二聚体形式慢得多。因此，如果将六聚体形式去稳定化，使得在注射之后皮下空间中被锌结合的六聚体更快地解离成二聚体和单体，则可以获得胰岛素更快地开始起效。铭记此原则，已经遗传学工程化合成了三种胰岛素类似物。第一种是其中B链的第28和29个残基(分别为Pro和Lys)被颠倒的赖脯胰岛素第二种是其中将B链的第28个残基(通常是Pro)用Asp替代的门冬胰岛素第三种是其中将B链的第3个残基(通常是Asn)用Lys替代并且B链的第29个残基(通常是Lys)用Glu替代的赖谷胰岛素虽然现有的速效胰岛素类似物可以得到更快的开始起效，但是已经认识到通过从胰岛素中完全去除锌阳离子可以获得甚至更快的起效(“超速效”)胰岛素。不幸的是，六聚体解离的后果通常是严重损害胰岛素就物理稳定性(例如对聚集的稳定性)和化学稳定性(例如对脱酰胺的稳定性)两者而言的稳定性。例如，已知快速起效的单体胰岛素或胰岛素类似物聚集并很快变得物理学上不稳定，这是因为经由胰岛素单体形成了不溶性聚集物。本领域已经描述了很多解决该问题的方法：US5,866,538(Norup)描述了具有优良化学稳定性的胰岛素制剂，其含有人胰岛素或其类似物或衍生物、甘油和/或甘露醇和5mM至100mM卤化物(例如NaCl)。US7,205,276(Boderke)解决了与制备胰岛素和胰岛素衍生物及类似物的不含锌的制剂有关的稳定性问题，并记载了含水液体制剂，其含有至少一种胰岛素衍生物、至少一种表面活性剂、任选的至少一种防腐剂和任选的等渗剂、缓冲剂和赋形剂中的至少一种，其中所述制剂是稳定的，不含锌或含有基于制剂的胰岛素含量计小于0.4％(例如小于0.2％)重量的锌。优选的表面活性剂显示是聚山梨酯20(聚氧乙烯(20)山梨坦单月桂酸酯)。US2008/0194461(Maggio)描述了肽和多肽、包括胰岛素的制剂，其含有烷基糖苷，据说该组分降低聚集和免疫原性。WO2012/006283(Pohl)描述了含有胰岛素和锌螯合剂如乙二胺四乙酸(EDTA)的制剂。据说通过调节EDTA的类型和量可以改变胰岛素的吸收特性。EDTA钙是优选的EDTA形式，因为据说其与注射部位的疼痛降低相关并且不容易从机体除去钙。优选的制剂还含有柠檬酸盐，据说其进一步增强吸收和改善该制剂的化学稳定性。US2010/0227795(Steiner)描述了含有胰岛素、解离剂如柠檬酸或柠檬酸钠和锌螯合剂如EDTA的组合物，其中所述制剂具有生理学pH并且是澄清的水溶液。据说该制剂具有改善的稳定性并且快速开始起效。WO2015/120457(Wilson)描述了稳定化的超速效胰岛素制剂，包含胰岛素与锌螯合剂如EDTA、溶出/稳定剂如柠檬酸、镁盐、锌化合物和任选的其它赋形剂的组合。还已经记载了通过使用特定的加速添加剂来加速胰岛素的吸收和作用的其它方法：WO91/09617报道了烟酰胺或烟酸或其盐增加肠胃外施用的含水制剂的胰岛素吸收速度。WO2010/149772(Olsen)描述了包含胰岛素、烟酸化合物和精氨酸的制剂。据说精氨酸的存在改善了所述制剂的化学稳定性。WO2015/171484(Christe)描述了速效胰岛素制剂，其中由于存在曲前列尼(treprostinil)，胰岛素的开始起效和/或吸收更快。US2013/0231281(Soula)描述了含水溶液组合物，其包含胰岛素或胰岛素类似物和至少一种平均聚合度为3至13并且多分散指数高于1.0的低聚糖，所述低聚糖具有部分取代的羧基官能团，未取代的羧基官能团能成盐。据说该制剂快速起效。如果能获得超快速起效的胰岛素类似物或制剂，从而更紧密地匹配生理学胰岛素的活性，这将是令人期望的。本领域仍然还需要提供另外的和优选是改善的胰岛素和胰岛素类似物的制剂，它们是速效且稳定的。专利技术简述根据本专利技术，提供了含水液体药物制剂，其包含：(i)胰岛素化合物；(ii)锌离子；(iii)浓度为1mM或更高的选自在25℃对锌离子结合而言的logK在4.5-10范围的物质的锌结合物质；(iv)浓度为低于约0.3mM的选自在25℃对锌离子结合而言的logK大于12.3的物质的锌结合物质；和(v)非离子表面活性剂(“本专利技术的制剂”)。本专利技术的制剂提供了具有良好物理和化学稳定性的速效或超速效形式的胰岛素。如上述
技术介绍
讨论中所述的那样，使用EDTA螯合六聚体胰岛素中的锌离子确实提高了起效速度，但是代价是极大地降低了稳定性。本专利技术人已经认识到：不那么强地结合锌的物质连同少量的强螯合剂如EDTA和非离子表面活性剂的组合在起效速度方面可以获得类似的效果，但是稳定性好得多。本专利技术的制剂可以用于治疗患有糖尿病、特别是1型糖尿病的对象，尤其是用于在进餐时间施用。如可以从所附实施例看到的那样，本专利技术的制剂比不含非离子表面活性剂的相应制剂显著更稳定。预期该制剂比不含锌结合物质的相应制剂更快起本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.含水液体药物制剂，包含：/n(i)胰岛素化合物；/n(ii)锌离子；/n(iii)浓度为1mM或更高的选自在25℃对锌离子结合而言的logK在4.5-10范围的物质的锌结合物质；/n(iv)浓度为低于约0.3mM的选自在25℃对锌离子结合而言的logK大于12.3的物质的锌结合物质；和/n(v)非离子表面活性剂。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170505 GB 1707189.51.含水液体药物制剂，包含：
(i)胰岛素化合物；
(ii)锌离子；
(iii)浓度为1mM或更高的选自在25℃对锌离子结合而言的logK在4.5-10范围的物质的锌结合物质；
(iv)浓度为低于约0.3mM的选自在25℃对锌离子结合而言的logK大于12.3的物质的锌结合物质；和
(v)非离子表面活性剂。


2.根据权利要求1的制剂，其中胰岛素化合物是赖脯胰岛素。


3.根据权利要求1的制剂，其中胰岛素化合物是门冬胰岛素。


4.根据权利要求1的制剂，其中胰岛素化合物是赖谷胰岛素。


5.根据权利要求1的制剂，其中胰岛素化合物是重组人胰岛素。


6.根据权利要求1-5任一项的制剂，其中胰岛素化合物以浓度10-1000U/ml存在。


7.根据权利要求1-6任一项的制剂，其中锌离子以高于0.05％重量的锌的浓度存在，基于制剂中胰岛素化合物的重量计。


8.根据权利要求7的制剂，其中锌离子以高于0.5％重量的锌的浓度存在，基于制剂中胰岛素化合物的重量计。


9.根据权利要求8的制剂，其中锌离子以0.5-1％重量的锌的浓度存在，基于制剂中胰岛素化合物的重量计。


10.根据权利要求1-9任一项的制剂，其中在25℃对锌离子结合而言的logK在4.5-10范围的锌结合物质选自柠檬酸根、焦磷酸根、门冬氨酸、谷氨酸、半胱氨酸、胱氨酸、谷胱甘肽、乙二胺和组氨酸。


11.根据权利要求10的制剂，其中在25℃对锌离子结合而言的logK在4.5-10范围的锌结合物质是柠檬酸根。


12.根据权利要求1-11任一项的制剂，其中在25℃对锌离子结合而言的logK在4.5-10范围的锌结合物质以浓度1-50mM存在。


13.根据权利要求11的制剂，其中锌离子与在25℃对锌离子结合而言的logK在4.5-10范围的锌结合物质的摩尔比是1:3至1:500。


14.根据权利要求1-13任一项的制剂，其基本上不含在25℃对锌离子结合而言的logK为10-12.3的物质。


15.根据权利要求1-14任一项的制剂，其中非离子表面活性剂是烷基糖苷。


16.根据权利要求15的制剂，其中烷基糖苷是十二烷基麦芽糖苷。


17.根据权利要求1-14任一项的制剂，其中非离子表面活性剂是聚山梨酯表面活性剂。


18.根据权利要求17的制剂，其中聚山梨酯表面活性剂是聚山梨酯20或聚山梨酯80。


19.根据权利要求1-14任一项的制剂，其中非离子表面活性剂是聚乙二醇的烷基醚。


20.根据权利要求19的制剂，其中聚乙二醇的烷基醚选自聚乙二醇(2)十二烷基醚、聚乙二醇(2)油基醚和聚乙二醇(2)十六烷基醚。


21.根据权利要求1-14任一项的制剂，其中非离子表面活性剂是聚乙二醇和聚丙二醇的嵌段共聚物。


22.根据权利要求21的制剂，其中聚乙二醇和聚丙二醇的嵌段共聚物是泊洛沙姆188、泊洛沙姆407、泊洛沙姆171或泊洛沙姆185。


23.根据权利要求1-14任一项的制剂，其中非离子表面活性剂是聚乙二醇的烷基苯基醚。


24.根据权利要求23的制剂，其中聚乙二醇的烷基苯基醚是4-(1,1,3,3-四甲基丁基)苯基-聚乙二醇。


25.根据权利要求1-24任一项的制剂，其中非离子表面活性剂以1-1000μg/ml的浓度存在。


26.根据权利要求1-25任一项的制剂，包含浓度为约0.01mM至约0.3mM的在25℃对锌离子结合而言的logK大于12.3的锌结合物质。


27.根据权利要求26的制剂，其中在25℃对锌离子结合而言的logK大于12.3的锌结合物质以约0.02mM至约0.2mM的浓度存在。


28.根据权利要求1-27任一项的制剂，其中在25℃对锌离子结合而言的logK大于12.3的锌结合物质选自乙二胺四乙酸(EDTA)、乙二醇四乙酸(EGTA)、四亚乙基五胺、N-(2-羟基乙基)乙二胺三乙酸(HEDTA)、1-甲基-乙二胺三乙酸(PDTA)、1-乙基-乙二胺三乙酸、1-丙基-乙二胺三乙酸、1-羧基亚乙基-乙二胺三乙酸、三乙四胺六乙酸、四乙五胺七乙酸(TPHA)和三(2-氨基乙基)胺(Tren)。


29.根据权利要求28的制...

【专利技术属性】
技术研发人员：J·耶热克，D·格林，S·豪威尔，L·扎克热夫斯基，
申请(专利权)人：艾瑞克有限公司，
类型：发明
国别省市：英国;GB