作为选择性BTK抑制剂的咪唑并吡嗪类化合物制造技术

本发明专利技术涉及作为选择性布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制剂的咪唑并吡嗪类化合物。具体而言，本发明专利技术公开了(S)‑4‑(8‑氨基‑3‑(1‑(丁‑2‑炔酰基)吡咯烷‑2‑基)咪唑并[1,5‑a]吡嗪‑1‑基)‑N‑(吡啶‑2‑基)苯甲酰胺和其光学异构体的氘代化合物，或药学上可接受的盐或涉及含有这类化合物的药物组合物，以及他们在治疗BTK介导的疾病中的用途。

Imidazolpyrazines as selective Btk inhibitors

【技术实现步骤摘要】
作为选择性BTK抑制剂的咪唑并吡嗪类化合物
本专利技术涉及作为选择性布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制剂的咪唑并吡嗪类化合物。具体而言，本专利技术公开了(S)-4-(8-氨基-3-(1-(丁-2-炔酰基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺和其光学异构体的氘代化合物，或药学上可接受的盐或涉及含有这类化合物的药物组合物，以及他们在治疗BTK介导的疾病中的用途。技术背景Bruton酪氨酸激酶(BTK)是在B细胞和骨髓细胞中表达的Tec家族的非受体蛋白激酶。BTK由pleckstrin同源(PH)、Tec同源(TH)、Src同源3(SH3)、Src同源2(SH2)和酪氨酸激酶或Src同源1(TK或SH1)结构域组成。BTK在被成熟B细胞中的B细胞受体(BCR)与肥大细胞上的FCER1接合所活化的信号通路中的功能是非常明确的。BTK在人类中的功能性突变导致原发性免疫缺陷病(X连锁无丙种球蛋白血症(agammaglobuinaemia))，其特征在于：在B细胞发育过程中在祖B细胞和前B细胞(pro-andpre-Bcell)阶段之间存在阻碍的缺陷。这导致几乎完全不存在B淋巴细胞，导致所有种类的血清免疫球蛋白的显著减少。这些发现支持BTK在自身免疫疾病中的自身抗体产生的调节方面的关键作用。BTK在许多B细胞淋巴瘤和白血病中表达。功能障碍性B细胞具有重要作用的其它疾病是B细胞恶性肿瘤，如Hendriks等人，Nat.Rev.Cancer，2014，14，219-231中所述。所报道的BTK在调节B细胞的增殖和调亡中的作用表明了BTK抑制剂在治疗B细胞淋巴瘤中的潜力。由此，BTK抑制剂己发展为许多这种恶性肿瘤的潜在疗法，如D'Cruz等人，OncoTargetsandTherapy2013，6，161-176中所述。国际专利申请公开WO2013/010868公开了用于治疗的包括(S)-4-(8-氨基-3-(1-(丁-2-炔酰基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺(代号ACP-196)的BTK抑制剂。ACP-196作为第二代BTK共价抑制剂，具有强效、选择性高的特点，但是其体内易代谢，药物暴露量不高，血细胞分布量低，头痛副作用比较明显。本专利技术公开的化合物是ACP-196的氘代化合物，通过特定位点的氘代，使得本申请氘代化合物克服了上述ACP-196所述的缺陷，并具有更优的药物特性：药物暴露量高、体内半数期长、体内药效提高、毒副作用降低、血细胞分布量高、头痛副作用降低等。专利技术详述简单的说，本专利技术涉及用作BTK抑制剂的化合物。本专利技术化合物具有以下结构式(I)或为其立体异构体、前药、活性代谢物或药物可接受的盐、溶剂化物或结晶形式：I、化合物其中，R1为氢或氘；R2为氢或氘；R3为氢或氘；R4为氢或氘；R5为氢或氘；R6为氢或氘；R7为氢或氘；L为-CH3或者-CD3。另一方面，本专利技术涉及的式(I)化合物，其中，R1为氢或氘；R2为氢或氘；R3为氢或氘；R4为氢或氘；R5为氢或氘；R6为氢或氘；R7为氢或氘；L为-CH3或者-CD3；且R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7中至少有一个为氘。另一方面，本专利技术涉及的式(I)化合物，其中，R1为氢或氘；R2为氢或氘；R3为氢或氘；R4为氢或氘；R5为氢；R6为氢；R7为氢；L为-CH3或者-CD3。另一方面，本专利技术涉及的式(I)化合物，其中，R1为氢或氘；R2为氢或氘；R3为氢或氘；R4为氢或氘；R5为氢；R6为氢；R7为氢；L为-CH3或者-CD3；且R1、R2、R3、R4中至少有一个为氘。再一方面，本专利技术所述的如式I所示的咪唑并吡嗪类化合物、其立体异构体、前药、活性代谢物或药物可接受的盐、溶剂化物或结晶形式，其由以下任一结构式表示：本专利技术的化合物通常以游离酸或游离碱的形式使用。可选择地，本专利技术化合物可以酸或碱盐的形式使用。可用本领域公知的方法制备本专利技术的游离氨基化合物的酸加合盐，并可从有机酸和无机酸制备。适合的有机酸包括马来酸、反丁烯二酸、安息香酸、抗坏血酸、琥珀酸、甲磺酸、乙酸、三氟乙酸、草酸、丙酸、酒石酸、水杨酸、柠檬酸、葡萄糖酸、乳酸、扁桃酸、苯乙酸、天冬氨酸、硬脂酸、棕榈酸、乙二醇酸、谷氨酸和苯磺酸。适合的无机酸包括盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸和硝酸。碱式盐包括与羧酸根阴离子形成的盐，并包括与诸如选自碱金属离子、碱土金属离子(例如，锂、钠、钾、镁、钡、钙)以及铵离子的有机和无机阳离子形成的盐，及其取代的衍生物(例如，二苄基铵、苄基铵、2-羟基乙基铵等)。因此，术语通式(I)的“药物可接受的盐”应包括和所有可接受的盐形式。此外，前药也包括在本专利技术的范围之中。前药是任何共价结合载体，当将该前药对患者进行给药时其在体内释放出接受通式(I)的化合物。通常通过以某种方式修饰官能团来制备前药，该方式使所述的修饰能够通过常规的交换或在体内分解，得到母体化合物。前药包括，例如羟基、氨基或巯基与任何基团结合的本专利技术化合物，其中当对患者给药时所述基团脱离从而得到羟基、氨基或巯基。因此，前药的代表性的例子包括(但不限于)通式(I)化合物的醇和胺官能团的乙酸盐(酯)、甲酸盐(酯)和安息香酸盐的衍生物。此外，在羧酸(-COOH)的情况下，可以包括诸如甲酯、乙酯、丙酯等等的酯类。在羟基的情况下，可以包括诸如甲氧基、乙氧基、丙氧基、叔丁氧基等的混合酸酐类。通过通式(I)化合物及其代谢产物通过羟基或者氨基与长链脂肪醇或酸形成链脂肪醚、长链脂肪酯或者长链脂肪酰胺，实现长效化的效果，长链脂肪醇或酸如戊醇或酸、己醇或酸、庚醇或酸、辛醇或酸、壬醇或酸、癸醇或酸、月桂醇或酸、硬脂醇或酸、十八烷醇或酸等。对于立体异构体，通式(I)的化合物可具有手性中心，并能以消旋体、消旋混合物，以及单独的对映异构体或非对映异构体的形式存在。所有同分异构的形式均包括在本专利技术之内，包括其混合物。此外，通式(I)的化合物的某些晶形可以多形体的形式存在，其也包括在本专利技术中。此外，一些所述通式(I)的化合物也可与水或其它有机溶剂形成溶剂化物。这种溶剂化物也类似地包括在本专利技术的范围之内。本领域技术人员己知带电化合物用水冻干时形成水合的物质，或在含适当有机溶剂的溶液中浓缩时形成溶剂化的物质。本专利技术化合物包括所列化合物的水合物或溶剂合物。在另一个实施方案中，运用PROTAC技术对通式(I)的化合物或其代谢产物进行修饰，也属于本专利技术保护范围。具体的说，PROTAC技术通过设计一种双功能的小分子，这种小分子一端是通式(I)的化合物，通过一个连接链，另外一端连着E3泛素连接酶的配体，形本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.本专利技术提供一种式I化合物、或其立体异构体、前药、活性代谢物或药物可接受的盐、溶剂化物或结晶形式：/n

【技术特征摘要】
1.本发明提供一种式I化合物、或其立体异构体、前药、活性代谢物或药物可接受的盐、溶剂化物或结晶形式：



其中：
R1为氢或氘；
R2为氢或氘；
R3为氢或氘；
R4为氢或氘；
R5为氢或氘；
R6为氢或氘；
R7为氢或氘；
L为-CH3或者-CD3。


2.权利要求1的化合物，其中：
R1为氢或氘；
R2为氢或氘；
R3为氢或氘；
R4为氢或氘；
R5为氢或氘；
R6为氢或氘；
R7为氢或氘；
L为-CH3或者-CD3；
且R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7中至少有一个为氘。


3.权利要求1的化合物，其中：
R1为氢或氘；
R2为氢或氘；
R3为氢或氘；
R4为氢或氘；
R5为氢；
R6为氢；
R7为氢；
L为-CH3或者-CD3；
且R1、R2、R3、R4中至少有一个为氘。


4.如权利要求1中提供的化合物、或其立体异构体、前药、活性代谢物或药物可接受的盐、溶剂化物或结晶形式，其中所述化合物由以下任一结构式表示：











5.权利要求1至4中任一项的化合物，其具有抑制Btk活性，在Btk激酶试验中对应于1μM以下的IC50。


6.一种药物组合物，其包含治疗有效量的单位剂量形式的权利要求1至4中任一项的化合物和一种或多种药学上可接受的载体。


7.一种结合物，其包含治疗有效量的权利要求1至4中任一项的化合物和对自身免疫性疾病和/或炎症疾病或癌症具有治疗活性的另一试剂。


8.权利要求1至4中任一项的化合物、其N-氧化物或其前药用于制备用于治疗布鲁顿酷氨酸激酶(Btk...

【专利技术属性】
技术研发人员：朱孝云，蒋维平，
申请(专利权)人：安帝康无锡生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32